高血糖與衰老相關性研究進展

劉星 張璐璐 雷波 馬浩

隨著我國經濟高速發展，生活水平提高，我國糖尿病(DM)患病率日趨增高，由于調查的方法和診斷標準不一致，實際患病率是被低估的[1]。高血糖狀態是由于胰腺β細胞功能退化，胰島素受體數量減少、失敏，胰島素絕對或相對不足，導致機體血糖高于正常值。持續的高血糖刺激會逐步破壞細胞內環境的穩態，引發氧化應激、炎癥反應及能量代謝紊亂等一系列病理性反應，加速細胞、組織、器官的衰老及功能衰竭，影響機體健康。衰老是一種隨年齡增長而出現的自然生理現象，其特征在于生理完整性的逐漸喪失，導致細胞、器官功能損傷[2]。近年來，在DM動物模型及臨床運用的研究過程中，發現高血糖與衰老之間存在密切聯系。研究高血糖對機體衰老的影響，發現高血糖與衰老這兩種機體狀態的內在關聯，對闡明衰老機制以及開發新的抗衰老療法具有重要的現實意義。

1 高血糖與細胞衰老的相關學說

細胞衰老是指細胞在一種或多種因素的作用下，發生不可逆的生長停滯狀態[3]。研究表明去除衰老細胞可以預防、延遲組織功能退化，延緩機體衰老[4]。這表明細胞衰老是機體衰老的基礎。目前醫藥學界公認的關于高血糖與細胞衰老的相關學說主要有以下4種：己糖胺通路學說、多元醇通路學說、糖基化終末產物學說及蛋白激酶C通路學說[5-6]。這表明高血糖和細胞衰老可能互為因果，高血糖狀態的微環境加速細胞衰老的進程；細胞衰老也會導致機體功能紊亂、DM及其并發癥的發生。

2 高血糖對衰老相關神經系統疾病的影響

阿爾茨海默癥(AD)又稱老年性癡呆，特征性病理改變為β淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)沉積形成的老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經細胞內神經原纖維纏結[7]。傳統的觀點認為AD主要與增齡所致的大腦衰老有關，各類神經細胞和組織功能減退，Aβ降解減慢沉積，引出進行性記憶、認知功能障礙等多種神經精神癥狀。研究發現Aβ可由多種細胞產生，主要經胰島素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)降解[8]，在2型糖尿病(T2DM)模型的大腦中樞神經系統和胰腺中均能觀察到IR現象和較高的Aβ水平[9]。AD組小鼠腦內的Aβ含量高于T2DM組小鼠，明顯高于對照組，而對照組小鼠腦內IDE表達明顯高于T2MD模型組和AD模型組[10]。多項研究發現T2DM患者體內8-羥基脫氧鳥苷和丙二醛(MDA)的含量高于正常人，超氧化物歧化酶(SOD)低于正常人，表明T2MD患者體內氧化應激水平是升高的[11-13]。有學者發現神經元細胞形成纖維纏結后仍可存活數年，猜想過度磷酸化的tau蛋白集聚成雙螺旋細絲可能是神經元對氧化應激的代償反應[14]，與AD的特征性病理改變一致。因此有學者認為DM和AD可能有相似的病理改變[15]，認為AD是“第3 型糖尿病”[16]。眾多研究表明T2DM患病率隨年齡增加而升高明顯，大量臨床病例也顯示，DM合并AD的人數正逐年增多，T2DM患者與非T2DM者相比，T2DM老年患者發生AD的風險增加了約60%[17]，認知下降的速度加快了約1～2倍[18]。董艷華等[19]在探討血壓、血脂、血糖與AD的相關性研究分析中，對1 418例65歲老人進行調查發現，三種疾病任意兩種合并均存在AD患者，尤以合并高血糖者居多，表明高血糖增加了AD的發生率或加重了AD的原有程度。黃春燕等[20]在構建衰老DM模型時發現，初期使用鏈脲佐菌素(STZ)和四氧嘧啶(ALX)誘導高血糖，小鼠血糖升高并不明顯，注射D- 半乳糖(D-Gal)后血糖明顯升高，D-Gal是常用的致衰劑，可認為衰老加速了DM的發生，加重病情。隨著病理機制研究的不斷深入，AD和T2MD因衰老聯系緊密，以控制血糖為基點的抗衰老治療很可能成為未來研究和治療的熱點。

3 高血糖對衰老相關心血管系統的影響

3.1 高血糖對心肌細胞的影響 衰老的定義是與年齡相關的增生再生率下降，而心肌細胞作為終末分化細胞，其衰老與年齡增長無關。早前有學者在人和動物正常衰老的心肌細胞中均發現了細胞體積增大的現象[21]。機體的衰老和心肌細胞在氧化應激等各種因素作用下的損傷，可能是造成心肌細胞衰老的最主要的機制之一。在DM大鼠模型中可明顯觀察到心肌細胞中過氧化物酶(POD)的濃度增高、SOD的濃度降低[22]。浦晉軍等[23]研究發現高糖培養H9C2心肌細胞6 d，可觀察到心肌細胞肥大和增長抑制，β- 半乳糖苷酶活性顯著增加。Zhang等[24]發現高糖可以激活心肌細胞凋亡因子天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase-8、caspase-9)表達，誘導乳鼠心肌細胞凋亡。臨床隨訪發現患者處于T2DM胰島素抵抗階段時，即可觀察到心肌纖維化，心肌間質膠原纖維沉積，左室舒張功能障礙等現象[25]。提示高糖可能是引起心肌細胞凋亡和間質纖維化發生的誘因，長期在高糖環境下，心肌細胞對胰島素的敏感性降低、心肌細胞糖代謝紊亂、心肌的能量供應不足。衰老的心肌細胞對高糖刺激的適應能力降低，心肌代償性肥大，可誘發擴張型心肌病、心律失常，導致心力衰竭甚至猝死等嚴重后果。

3.2 高血糖對血管內皮細胞的影響 血管內皮細胞是血管病變的關鍵靶組織，正常生理狀態下，血管內皮細胞通過分泌多種細胞因子來調節血管腔大小、維持內環境穩態，而各種刺激(如高糖刺激)會加快細胞分裂，引起端粒縮短，進入衰老期。細胞分泌的各種生物學活性因子隨之變化，如NO的合成下降、炎性因子合成增加等。這些變化都可能造成血管內皮細胞功能障礙，參與多種心血管疾病的形成和發展。已有研究表明血管內皮細胞內NO水平與其衰老密切相關，增加內皮細胞內NO水平對細胞具有抗衰老作用[26]。張軍等[27]以高濃度葡萄糖作用于人臍靜脈血管內皮細胞(HUVECs)模擬DM患者血管內皮細胞受損狀態，發現高糖單獨作用HUVECs時，細胞中NO分泌含量顯著下降。持續高血糖刺激使血管內皮細胞功能紊亂，促使血管內皮細胞衰老、凋亡增加，同時體內脂質和復合糖類積聚，脂質代謝障礙，導致動脈壁增厚變硬、血管腔狹窄，最終導致動脈粥樣硬化的發生[28]。唐英等[29]對單純高血糖誘發大鼠動脈粥樣硬化的實驗研究發現高血糖大鼠出現了明確的動脈粥樣硬化特征。

4 高血糖對其他組織器官的影響

4.1 高血糖對皮膚衰老的影響 皮膚是人體的最外層結構，是人體最大的一個器官。近年來，大量研究表明DM與皮膚病關系密切。相關資料顯示，DM患者皮膚瘙癢與血糖水平成正相關，血糖水平高的患者易發生瘙癢[30]。臨床研究發現患者長期處于高血糖狀態，導致滲透性利尿增加、汗液排出異常、皮膚含水量減少，引起皮膚干燥、瘙癢[31]。皮膚瘙癢抓撓使皮膚增厚、濕疹化，甚至破潰、感染等[32]。早有研究指出，機體衰老、皮膚屏障及保濕功能下降，會引起全身或局部瘙癢[33]。觀察DM大鼠發現，大鼠皮膚厚度明顯下降，部分皮膚細胞數量減少且結構、層次、排列紊亂[34]。觀察D-Gal致衰老模型發現，小鼠出現毛色枯槁、暗沉、易脫落，皮膚彈性下降[35]。這表明DM與增齡可能共同作用于皮膚，導致皮膚細胞生理功能缺失，免疫功能下降，色素沉著，從而加速皮膚衰老。

4.2 高血糖通過影響腸道菌群促進衰老 胃腸道是人體重要的內分泌器官，胃腸功能改變會影響腸道菌群的生存壞境和營養物質吸收，引起機體血糖變化。Ussar等[36]研究發現，微生物群、宿主基因和環境因子之間的復雜相互作用涉及小鼠DM的發展。研究發現普氏菌型對支鏈氨基酸(BCAAs)具有豐富的生物合成潛能，可造成IR[37]，老鼠胃腸道微生物代謝物也可增加IR[38]。進一步研究發現在斑馬魚早期發育過程中，編碼β細胞擴增因子A(BefA)基因的細菌，誘導β細胞增生，促進胰島素的分泌[39]。二甲雙胍是目前治療T2DM的一線首選用藥，有顯著調節腸道菌群，降低血糖和胰島素濃度的作用[40]。近兩年的研究發現，二甲雙胍還具有抗衰老、延長壽命的作用。有研究表明，線蟲的壽命增加與大腸桿菌對二甲雙胍的敏感程度有關[41]，二甲雙胍可改變線蟲體內菌群的新陳代謝，限制線蟲獲取營養物質。與已知的熱量限制延緩衰老的學說一致[42]，也有研究發現植入雙歧桿菌可延長實驗鼠的壽命，改善老年鼠的健康狀況[43]，因此以基因工程為基礎的腸道菌群有望成為延緩衰老的新療法。

4.3 高血糖致胰腺結構受損及功能衰退 胰腺是機體重要的消化腺，在維持機體正常的糖代謝和營養物質消化吸收等方面發揮重要作用。衰老的胰腺整體組織呈現出相應變化如胰腺腺泡縮小，腺葉間質增加，腺體間有脂肪浸潤，胰島β細胞減少、纖維化，胰腺質量減輕。胰島β細胞的老化主要表現為胰島β細胞的數量下降，胰島β細胞的分泌能力降低。其中，胰島β細胞的數量下降主要與細胞增生減少和凋亡增加有關。黃杰[44]研究發現衰老小鼠胰腺重量與器官指數增加，組織輕度水腫和炎性細胞浸潤，細胞受損明顯，提示D-Gal可致胰腺結構受損與功能衰退。有研究發現高血糖能促進小鼠胰腺半乳凝素-3(Gal-3)表達[45]，表明高糖環境可致胰腺組織衰老。持續高血糖引起機體內高脂和高蛋白積聚，激活胰蛋白酶，誘發胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死。壞死性胰腺炎需經手術切除壞死部位，胰島細胞數量減少，機體為維持的正常血糖水平，胰島β細胞加速分裂、分化，導致胰腺細胞惡性增生、癌變，而高糖作為良好營養基可促進腫瘤細胞的生長，增加胰腺癌發生的風險。

4.4 高血糖致腎臟損傷加速機體衰老 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是DM常見的嚴重并發癥，與其他慢性腎病的區別在于持續高血糖加速腎臟損害[46]。DN發展至終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的自然病程約30年，但從明顯DN發展至ESRD的時間少于10年[47]。有文獻報道由高血糖介導的代謝失常和氧化應激可引起細胞外基質糖蛋白合成增加，腎小管間質纖維化，出現腎損傷并最終導致ESRD[48]。Kumar V等[49]用STZ構建DM模型，成模后4周即可觀察到大鼠腎臟血管出現炎性細胞，腎小囊腔增大。中醫學認為腎為先天之本，主藏精，機體的生長、發育、衰老直至死亡都與腎中精氣的充實、隆盛及衰竭密切相關。隨年齡的增長，腎臟的體積、重量下降，皮質相對萎縮，腎小球硬化，間質纖維化，生理功能減退[50]，正是對“人至中年，腎氣自衰”的現代科學解釋。補腎益壽片可使D-Gal致衰老小鼠體內的各項生化指標接近正常水平，具有良好的抗衰老作用，提示保護腎臟可延緩衰老[51]。因此，高血糖可能通過腎臟損傷導致機體衰老。

5 小結與展望

綜上所述，衰老和DM聯系緊密，一方面DM的微環境會導致細胞的衰老和衰老細胞的堆積，另一方面細胞的衰老導致組織的功能紊亂和DM及其并發癥的發生，二者形成一個惡性循環，推進DM和衰老二者的演進和發展。老齡化社會的到來，導致國內外醫藥學者對衰老及延緩衰老的研究高度關注。尤其近年來有關經典降糖藥二甲雙胍抗衰效應的研究報道為抗衰老新藥研發提供了新的思路與線索，控制血糖可能對延緩機體衰老或老年疾病的治療具有重要意義。相信隨著研究的不斷深入，高血糖與衰老之間的內在聯系將進一步闡明，基于調節血糖的抗衰老藥物研發也必將迎來新一輪熱潮。