局部應用前列腺素類似物滴眼液對原發性開角型青光眼患者角膜厚度影響的Meta分析Δ

蔣鵬飛，李怡琛，彭清華，3#，陳向東（1.湖南中醫藥大學中醫學院，長沙 410208；2.中醫藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點實驗室，長沙 410208；3.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，長沙 410007）

局部降眼壓藥物是原發性開角型青光眼（Primary open-angle glaucoma，POAG）的重要治療手段，其中前列腺素類似物（Prostaglandin analogues，PGA）滴眼液是首選藥物[1]。PGA滴眼液通過增加房水從葡萄膜鞏膜途徑流出而降低眼壓，其機制為PGA滴眼液可促進睫狀肌產生基質金屬蛋白酶（MMP），而MMP可通過降解葡萄膜鞏膜途徑中的細胞外基質（ECM）成分，減少房水外流的阻力，從而發揮降低眼壓的作用；然而MMP不僅存在于睫狀肌，還存在于其他組織如角膜，因此該藥可作用于角膜基質細胞，導致角膜厚度的改變[2-3]。但也有臨床研究者對PGA滴眼液是否會導致角膜厚度變化持不同意見[4]。目前尚未見針對該方面研究較為全面的系統評價。為此，本研究通過Meta分析的方法系統評價了局部應用PGA滴眼液對POAG患者角膜厚度的影響，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 患者明確診斷為POAG；年齡18～80歲；初始眼壓＜30 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；未曾使用過其他降眼壓藥物或滴眼液，且無相關藥物使用禁忌證；無嚴重心、肝、腎等疾病；無需長期服用其他藥物。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予PGA滴眼液；對照組患者給予常規治療藥物或安慰劑，包括酒石酸溴莫尼定滴眼液、馬來酸噻嗎洛爾滴眼液、碳酸酐酶抑制劑、透明質酸鈉滴眼液等。

1.1.4 結局指標 ①中央角膜厚度（CCT）；②頂端角膜厚度（ACT）；③最薄角膜厚度（TCT）；④眼壓。

1.1.5 排除標準 ①綜述文獻；②動物實驗文獻；③個案報道；④重復發表或內容相似的文獻；⑤原始文獻非RCT；⑥無法從原始文獻獲得相應數據。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Medline、中國知網、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫等。中文檢索詞為“前列腺素類似物”“青光眼”“角膜厚度”等；英文檢索詞為“Prostaglandin analogues”“Glaucoma”“Corneal thickness”等。檢索時限均為2008年1月1日至2018年1月1日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者按照納入與排除標準獨立閱讀文獻標題與摘要，對文獻進行初篩，符合標準的文獻進一步閱讀全文后進行復篩，并對最終納入的文獻進行資料提取，如有分歧由第三位研究者裁決或集體討論解決。提取資料包括第一作者、發表年份、例數、年齡、療程、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.2推薦的評價工具進行質量評估，評價項目包括：（1）隨機方法是否正確；（2）有無失訪或退出，包括失訪的例數和原因；（3）有無分配隱藏；（4）是否采用盲法；（5）有無選擇性報告研究結果；（6）有無其他偏倚。得4～6分為低偏倚風險，得1～3分為高偏倚風險，得0分為不清楚[5]。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。以均數差（MD）作為連續性變量的統計量，并計算其95%置信區間（CI）。對納入研究的異質性進行χ2檢驗，若各研究間無統計學異質性（P＞0.10，I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。當存在臨床異質性時，繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得169篇文獻，其中中文文獻119篇，英文文獻50篇；閱讀文題、摘要及全文后，剔除不符合納入標準的文獻，最終納入 6 篇文獻[6-11]，其中 3 篇[6-7，11]為中文文獻，3篇[8-10]為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening procedure

2.2 納入研究基本信息

6項研究合計527例患者，其中試驗組334例，對照組193例，納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究質量評價

所有研究[6-11]均報道了采用隨機分組，僅1項研究[11]未提及具體隨機方法，其余均為隨機數字表法[6-10]；所有研究[6-11]的統計學方法均正確，組間分配均平衡；5項研究[6-10]報道患者均簽署了知情同意書，僅1項研究[11]未提及是否簽署了知情同意書；所有研究[6-11]均未采用意向性治療（ITT）分析，均未提及隨機方案的隱藏、盲法的實施；2項研究[6，9]報道了退出與失訪，且均說明了退出與失訪的人數及原因。經評價，1項研究[11]為高偏倚風險，其余研究[6-10]均為低偏倚風險，詳見圖2、圖3。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

圖2 偏倚風險圖Fig 2 Bias risk chart

圖3 偏倚風險條形圖Fig 3 Bias chart of bais risk

2.4 Meta分析結果

2.4.1 CCT 6項研究均報道了CCT[6-11]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝84%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者CCT比較差異無統計學意義[MD＝－13.63，95%CI（－28.50，1.23），P＝0.07]。

2.4.2 ACT 1項研究報道了ACT[6]，采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者ACT比較差異無統計學意義[MD＝－7.53，95%CI（－19.46，4.40），P＝0.22]。

圖4 兩組患者CCT的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot for Meta-analysis of CCT in 2 groups

圖5 兩組患者ACT的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot for Meta-analysis of ACT in 2 groups

2.4.3 TCT 1項研究報道了TCT[6]，采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者TCT比較差異無統計學意義[MD＝－5.87，95%CI（－17.69，5.95），P＝0.33]。

圖6 兩組患者TCT的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot for Meta-analysis of TCT in 2 groups

2.4.4 眼壓 2項研究報道了眼壓[6，11]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝99%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，兩組患者眼壓比較差異無統計學意義[MD＝－5.44，95%CI（－14.90，4.02），P＝0.26]。

圖7 兩組患者眼壓的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot for Meta-analysis of intraocular pressure in 2 groups

2.5 發表偏倚分析

以CCT為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，各研究散點均分布在倒漏斗圖范圍內，對稱性較好，提示本研究存在發表偏倚的可能性較低，結論較可靠。

圖8 CCT的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of CCT

3 討論

在POAG的治療中，PGA滴眼液療效確切，臨床使用頻率較高，但有學者認為該類藥物會使患者角膜變薄[12]。一項使用PGA滴眼液4年的回顧性研究結果顯示，其只在使用初期（前2年）會降低CCT，在后續治療期間（后2年）CCT并無明顯改變[4]。Meda R等[13]研究發現，在停止使用PGA滴眼液后，CCT會逐漸增加。也有研究認為，PGA滴眼液對CCT的影響不明顯，與使用前相比，使用后CCT降低不到25 μm，使用前后比較差異無統計學意義[14]。另有研究認為，人工淚液可增加角膜纖維數量，PGA滴眼液聯合人工淚液可改善患者角膜厚度降低的程度[15]。

本次Meta分析結果顯示，給予PGA滴眼液與給予常規治療藥相比，CCT、ACT、TCT、眼壓比較差異均無統計學意義。這說明，PGA滴眼液對POAG患者的角膜厚度無顯著影響。

本研究的局限性在于：所納入的文獻樣本量較小，可能對結果的穩定性產生一定的影響，從而降低檢驗效能，不排除產生選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。并且，所納入的文獻地域范圍較廣（涉及亞洲、歐洲、美洲），各地的研究方法與指標不盡相同，相關差異可能會導致結果偏倚。另外，納入文獻的結局指標有限，且未能對PGA滴眼液的安全性進行分析，故該類藥物對角膜或眼表其他組織的影響尚未完全明確。因此，本研究結論有待大樣本、高質量的RCT加以驗證。