基于數據挖掘的抗胃癌植物類中藥組方設計Δ

蔣先仲，郭紅蓮

（重慶市三峽庫區自然疫源性疾病臨床防治研究所，重慶 405499）

胃癌（Gastric cancer）異質性強，是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，其發病率、病死率在所有惡性腫瘤中均位居前列[1]。目前，胃癌的臨床治療已從以外科手術為主逐漸過渡到外科手術協同化療、放療、靶向治療、免疫治療的綜合治療階段[2]。我國胃癌的發病率、病死率分列惡性腫瘤的第2、3位，其易復發、易轉移的特點是患者預后較差的主要原因之一[3]。因此，尋求有效的胃癌治療方法仍是臨床的重要課題。大量研究證明，植物活性成分（如大蒜素、蝙蝠葛酚性堿、黃芩素、丹參酮等）具有一定的抗腫瘤作用[4-6]，不少中藥（如重樓、黃芪、人參、白術、茯苓等）也確有治療或輔助治療效果[7-8]；另外，中藥在抑制腫瘤復發和轉移方面具有確切作用[9]，且兼有易耐受、不易耐藥（或逆轉耐藥）以及多機制、多靶點的作用特點，有助于提高患者的生存質量，應用前景良好[10-11]。中醫治療注重辯證，且兼顧胃癌疾病特點和患者個體病理生理狀態，有利于其臨床癥狀的改善、腸道微生態環境的平衡及機體自身免疫力的調節[12]，為突破胃癌治療困境提供了新的思路。鑒于此，本研究在數據挖掘的基礎上，從抗腫瘤機制、性味歸經特點、腸道微生態環境調節等方面對抗胃癌植物類中藥進行組方設計（由于動物、礦物類中藥受倫理或資源等諸多因素的限制，故暫未納入本研究范疇），以期為臨床抗胃癌中藥組方設計及新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究植物類中藥品種和性味歸經等信息來源于《中國藥典（一部）》（2015年版）和《中藥學》（第4版）；抗腫瘤機制、腸道微生態環境調節作用等信息來源于PubMed、中國知網、維普等國內外數據庫。

1.2 檢索方法

1.2.1 抗腫瘤植物類中藥 人工檢索《中國藥典（一部）》（2015年版）和《中藥學》（第4版）收載的品種，納入明確標注有抗腫瘤或免疫調節作用的植物類中藥品種，包括植物和大型真菌。共檢索得到抗腫瘤植物類中藥166種。

1.2.2 抗胃癌植物類中藥 以“中藥”“抗腫瘤”等為檢索詞，在中國知網、維普等數據庫中組合查詢1980年1月－2018年4月發表的相關文獻。納入抗胃癌植物類中藥的相關文獻，包括基礎/臨床研究、綜述、個案報道等；排除不在“1.2.1”項下所列品種范圍內的相關文獻。共檢索到抗胃癌植物類中藥相關文獻478篇，共涉及85個中藥品種。

1.2.3 抗胃癌植物類中藥的抗腫瘤機制 參考“1.2.2”項下檢索到的中藥品種，以其中英文名稱和“抗腫瘤”“抗胃癌”“Anti-tumor”“Anti gastric cancer”等為檢索詞，在PubMed、中國知網、維普等數據庫中組合查詢2013年1月－2018年4月發表的相關文獻。納入涉及上述植物類中藥或其有效成分抗胃癌作用及機制研究的相關文獻，包括體外試驗、動物實驗等；排除綜述、劑型改進、中藥復方基礎及臨床研究等文獻。共檢索到抗胃癌植物類中藥抗腫瘤機制的相關英文文獻115篇，其中有效文獻56篇；相關中文文獻237篇，其中有效文獻168篇。

1.2.4 抗胃癌植物類中藥性味歸經 人工檢索《中國藥典（一部）》（2015年版）和《中藥學》（第4版），統計“1.2.2”項下檢索到的抗胃癌植物類中藥品種的性味歸經。

1.2.5 腸道微生態環境的影響因素 以“腸道微生態”“腸道菌群調節”“植物類中藥”“植物藥”“Intestinal microecology”“Regulation of intestinal flora”“Traditional Chinese medicine”“Plant medicine”等 為 檢 索 詞 ，在PubMed、中國知網、維普等數據庫中組合查詢2013年1月－2018年4月發表的相關文獻。納入與之相關的綜述及臨床研究，排除基礎研究。共檢索到腸道微生態環境影響因素的相關英文文獻62篇，其中有效文獻17篇；相關中文文獻76篇，其中有效文獻30篇。

1.3 數據挖掘及分析

采用Excel 2007對所得文獻進行分類統計，挖掘并分析如下信息：1）結合胃癌分期分析抗胃癌植物類中藥抗腫瘤機制特點；2）分析抗胃癌植物類中藥的性味歸經規律，并結合胃癌分期篩選可對機體進行整體調節的植物類中藥；3）分析腸道微生態環境的影響因素，篩選具有相應調節作用的植物類中藥。本研究引入“豐度”的概念（即相同作用、同種性味歸經的植物類中藥品種數與納入本研究的植物類中藥品種總數的比值），對上述信息進行分析、評價。

2 抗胃癌植物類中藥的作用特點

2.1 抗胃癌植物類中藥的抗腫瘤機制

抗胃癌植物類中藥的抗腫瘤機制主要集中在抑制增殖/生長、調節免疫、誘導凋亡、抑制侵襲/轉移等方面，豐度分別為0.741、0.718、0.447、0.271；主要涉及品種包括太子參、胡頹子葉、人參、白術等，詳見表1（表中，由于同一植物類中藥可能涉及多種抗腫瘤機制，故涉及品種數合計值＞85，以下各表類同）。這提示現有植物類中藥大多通過上述機制來發揮抗胃癌作用，故在后續中藥組方的擬訂或新藥研發時應予以密切關注。

表1 抗胃癌植物類中藥的作用機制及主要涉及品種Tab 1 Antineoplastic mechanism and main involving varieties of plant-based TCM for gastric cancer

2.2 抗胃癌植物類中藥的藥性規律

抗胃癌植物類中藥藥性以寒、溫、平為主，豐度分別為0.424、0.282、0.200；主要涉及品種包括黃芩、黃連、五加皮、陳皮、青風藤、秦艽等，詳見表2。臨床在選擇組方入藥時應結合患者臨床癥狀及個體特征充分考慮上述藥性特點。

表2 抗胃癌植物類中藥的藥性規律及主要涉及品種Tab 2 Property regularity and main involving varieties of plant-based TCM for gastric cancer

2.3 抗胃癌植物類中藥的藥味規律

抗胃癌植物類中藥藥味以苦、甘、辛為主，豐度分別為0.612、0.518、0.271；主要涉及品種包括白花蛇舌草、丹參、纈草、柴胡等，詳見表3。臨床在選擇組方入藥時應結合患者臨床癥狀及個體特征充分考慮上述藥味特點。

表3 抗胃癌植物類中藥的藥味規律及主要涉及品種Tab 3 Taste regularity and main involving varieties of plant-based TCM for gastric cancer

2.4 抗胃癌植物類中藥的歸經規律

抗胃癌植物類中藥以歸肝、肺、腎、脾經為主，豐度分別為0.553、0.424、0.376、0.365；主要涉及品種包括纈草、三七、大蒜、刺五加、鎖陽等，詳見表4。臨床在選擇組方入藥時應結合患者臨床癥狀及個體特征充分考慮上述歸經特點。

表4 抗胃癌植物類中藥的歸經規律及主要涉及品種Tab 4 Channel tropism regularity and main involving varieties of plant-based TCM for gastric cancer

3 腸道微生態環境平衡的影響因素

有研究指出，保持腸道微生態環境平衡對胃癌的防治具有重要的輔助作用[12]。文獻檢索結果顯示，應用微生態制劑（如益生菌、益生元、合生素等）、改善飲食習慣（如限制高糖、高脂、高蛋白的攝入，增加膳食纖維攝入，忌煙酒、辛辣食物等）、減少毒性應激（如不食用霉變或細菌、病毒、寄生蟲、化學毒物等污染的食物等）對改善腸道微生態環境均有重要作用，且有助于提高胃癌治療效果；另外，應用補虛、清熱、消食類中藥除對腸道微生態環境平衡有利外，亦對各期胃癌具有良好的輔助治療作用，主要涉及品種包括黨參、山藥、熟地、蒲公英、山楂等。

4 抗胃癌植物類中藥的組方規則與示例

4.1 組方規則

惡性腫瘤的發生、發展既與機體局部病變和整體系統失衡有關，也與腸道微生態環境的平衡關系密切[12]。因此，筆者認為應根據患者胃癌分期及個體特征按“目標調節+整體調節+腸道微生態環境調節”的規則進行中藥組方：首先，通過“目標調節”來改善或抑制局部病變及其進展；然后，通過“整體調節”來恢復機體系統平衡，以此共同發揮對胃癌的治療作用；最后，借助“腸道微生態環境調節”來維持腸道微生態環境的平衡，從而達到輔助治療的目的。其中，“目標調節”主要是利用植物類中藥的抗腫瘤機制，在不同分期實現以主要機制為主、其他機制全覆蓋的治療策略，以減少胃癌的耐藥和復發，詳見表5；“整體調節”則保證植物類中藥的性味歸經與胃癌不同分期相對應，以達到補虛抑亢、恢復患者自身調節功能的目的，詳見表6。

表5 抗胃癌植物類中藥“目標調節”的組方規則Tab 5 Formulation principles for“target adjustment”of plant-based TCM for gastric cancer

表6 抗胃癌植物類中藥“整體調節”的組方規則Tab 6 Formulation principles for“overall adjustment”of plant-based TCM for gastric cancer

4.2 組方示例（以晚期胃癌為例）

4.2.1 目標調節 以調節免疫與誘導凋亡為主，其他機制全覆蓋。①誘導凋亡：人參、黃芪、何首烏、五味子入組。②調節免疫：胡頹子葉、鎖陽、核桃仁、何首烏、山茱萸，在該5味藥中選擇4味入組。③誘導分化/衰老：三七、紅景天入組。④抑制增殖/生長：太子參、甘草入組。⑤抑制侵襲/轉移：纈草、白術入組。⑥誘導自噬：冬凌草、知母（或防風）入組。該部分合計約16味藥。

4.2.2 整體調節 以溫、平，苦、甘、酸和腎、肺、脾、胃為導向在85味抗胃癌植物類中藥中進行選擇，優先選擇兼顧溫、平，苦、甘、酸和腎、肺、脾、胃等性味歸經特點的中藥，必要時亦可突破此范圍在166味抗腫瘤植物類中藥中進行選擇。如可在大棗、千金子、淡豆豉、刀豆、葫蘆巴、月季、荔枝核、沙苑子、靈芝、陳皮這10味藥中選5味入組。

4.2.3 腸道微生態環境調節 調節腸道微生態環境中藥包括黨參、山藥、絞股藍、當歸、熟地黃、銀花、蒲公英、重樓、山楂、萊菔子、雞矢藤等，從中選5～6味入組。

4.2.4 組方 將上述三部分所選擇的中藥進行組方，即可得到晚期胃癌中藥組方，入組藥材在25味加減，必要時可根據患者的中醫辨證及病情特征進行調整，并建議聯用益生菌等微生態制劑。

5 討論

胃癌的發生與進展除以胃部病變為主要表現之外，還伴有多層次、多結構的機體病變或功能紊亂[13-14]，且與腸道微生態環境失衡密切相關[12，15]。對于其中藥組方設計可從以下幾個方面著手——（1）目標調節：由于胃癌惡性程度高、易耐藥、易轉移，因此應從明確有抗胃癌活性的植物類中藥中篩選入組品種，并充分考慮其作用機制與患者胃癌分期特征的一致性，同時盡量保證其他抗腫瘤機制的全覆蓋，以減少耐藥和復發。如，胃癌早期以細胞增殖為主，此階段應選擇抑制增殖/生長的中藥品種為主；中期以細胞侵襲/轉移為主，則應選擇抑制侵襲/轉移的中藥品種為主；晚期時腫瘤細胞已明顯擴散，則應選擇調節免疫和誘導凋亡的中藥品種為主[16-18]。這與本研究檢索所得的植物類中藥抗胃癌作用機制豐度分布規則基本吻合。（2）整體調節：胃癌的發生與進展伴有多種機體病變和功能紊亂，因此在組方時應考慮成方對機體的整體調節作用[19]。在胃癌早期，患者機體自穩系統損傷較輕，尚具備一定的代償能力，故治療原則應以清除腫瘤病變為主、調節系統平衡和增強系統功能為輔，宜選擇性寒、涼，味辛、甘，歸肝、心經的植物類中藥；在胃癌中期，機體已接近或達到整體系統嚴重受損的臨界點，故治療原則應以恢復及平衡機體系統功能為主、清除腫瘤病變為輔，宜選擇性平、涼、溫，味甘、苦、辛，歸胃、脾、肝、肺經的植物類中藥；在胃癌晚期，機體系統已遭到嚴重損害且迅速向崩潰方向進展，故治療原則應以恢復系統平衡及維持系統功能為主、抑制腫瘤病變為輔，宜選擇性溫、平，味苦、甘、酸，歸腎、肺、脾、胃經的植物類中藥[20-21]。（3）腸道微生態環境調節：胃癌的發生、發展與腸道微生態系統失衡關系緊密，提示調節腸道微生態平衡是抗胃癌治療的一個重要方向。除了調節飲食、減少消化道毒性應激、適當使用微生態制劑之外，應用一些植物類中藥來調節腸道菌群平衡亦有重要意義。相關研究表明，補虛、清熱、消食類中藥（如黨參、山藥、絞股藍、當歸、熟地黃等）在調節腸道菌群平衡方面具有一定的促進作用[22-23]。

植物類中藥在調節系統功能方面經過了數千年的探索與應用，有其獨到功效（特別是對復雜性疾病、疑難病的治療）[9-11]，但有以下兩個方面需要臨床加以重視：（1）由于肥料及農藥等的使用、非道地環境種植、不按相關標準炮制加工等因素的影響，導致藥材活性組分含量參差不齊，其性味歸經特點及功效受到了嚴重影響。因此，應對中藥栽培、炮制等工藝進一步規范，并對重點藥材的性味歸經特點進行再次評估[24]。（2）由于患者個體差異的存在，在運用中藥組方治療惡性腫瘤時，除明確其醫學診斷、評估、分期外，還應結合其中醫辨證和病情特征進行個體化組方，以充分發揮中藥的治療效果[25]。

綜上所述，充分利用植物類中藥多途徑、多機制抗腫瘤的優勢，結合中醫辨證和患者個體特征按“目標調節+整體調節+腸道微生態環境調節”規則進行個體化組方，是中藥治療胃癌的探索方向之一。但由于患者病情受其自身心理狀況以及所處環境的影響，加之惡性腫瘤發生、發展的復雜性，均會給臨床治療帶來諸多不確定因素，故本研究僅能為抗胃癌中藥組方設計及新藥研發提供一定的理論參考，而方劑具體組成、療效和安全性仍有待后續研究予以證實。