右美托咪定聯合舒芬太尼靜脈自控鎮痛用于食管癌患者術后鎮痛的效果及對機體免疫功能的影響Δ

高彥東，席俊峰，高靜，羅瑞，邊步榮，任偉榮#

（1.榆林市第一醫院/延安大學第二附屬醫院麻醉科，陜西 榆林 719000；2.榆林市第一醫院/延安大學第二附屬醫院心胸外科，陜西 榆林 719000）

手術治療是食管癌患者的主要治療方式，而手術創傷、麻醉和疼痛等均能抑制患者的免疫功能，進而加速患者術后腫瘤細胞的生長[1-2]。強阿片類鎮痛藥物舒芬太尼是目前臨床一線鎮痛藥，與芬太尼相比具有脂溶性高、安全范圍寬、鎮痛作用時間長、起效快、血流動力學影響小等特點[3]。右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，具有高度選擇性和特異性，其鎮靜、鎮痛及抗焦慮作用均較強[4-5]。右美托咪定聯合舒芬太尼用于術后鎮痛的效果已有文獻報道[6]，但其對患者免疫功能影響的報道較少。為此，在本研究中筆者觀察了右美托咪定聯合舒芬太尼靜脈自控鎮痛（PCIA）用于食管癌患者術后鎮痛的效果及對機體免疫功能的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）均符合食管癌的相關診斷標準[7]，具有手術指征[8]；（2）按美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅰ～Ⅱ級；（3）對本研究所用藥物具有良好的耐受性，無相應過敏史。

排除標準：（1）合并先天性心臟病及嚴重肝、腎功能不全者；（2）合并其他部位腫瘤或腫瘤轉移者；（3）合并精神類疾病不能配合治療者。

1.2 研究對象

選擇2015年1月－2017年1月我院收治的120例食管癌患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組60例。其中，對照組男性36例，女性24例；年齡51～78歲，平均年齡（64.5±6.9）歲；體質量指數（23.4±3.1）kg/m2；手術時間（223.9±37.3）min；合并疾病：冠心病11例，糖尿病7例，高血脂5例。觀察組男性32例，女性28例；年齡54～79歲，平均年齡（65.3±7.2）歲；體質量指數（22.8±2.6）kg/m2；手術時間（216.5±48.3）min；合并疾病：冠心病13例，糖尿病9例，高血脂7例。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.3 給藥方法

所有患者均術前禁飲、禁食8 h，入室后常規監測心電圖、心率、血氧飽和度，開放外周上肢靜脈，面罩吸氧。取一側橈動脈行改良Allen試驗，橈動脈穿刺監測有創動脈壓，并抽取動脈血標本行血氣分析，留置中心靜脈（頸內靜脈）導管。患者深呼吸吸氧去氮1 min后進行麻醉誘導，靜脈注射咪達唑侖注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20067040，規格：2 mL∶2 mg）0.05 mg/kg+枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054256，規格：按C22H30N2O2S計5 mL∶250 μg）0.6 μg/kg+注射用維庫溴銨（揚子江藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20066941，規格：4 mg）0.1 mg/kg+依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20020511，規格：10 mL∶20 mg）0.2 mg/kg。手控通氣2 min后行機械通氣，吸入氧濃度60%，氧流量1.5 L/min，潮氣量2～10 mL/kg，呼吸頻率10～15次/min，維持指脈血氧飽和度在98%以上，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。術中維持麻醉，持續泵注丙泊酚乳狀注射液（四川國瑞藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20040079，規格：10 mL∶100 mg）3～6 mg/（kg·h）+注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030197，規格：按C20H28N2O5計1 mg）7～12 μg/（kg·h）+注射用維庫溴銨0.1～0.2 mg/（kg·h）。術中保持平均動脈壓70～80 mmHg，腦電雙頻指數40～60。術后所有患者行PCIA，對照組患者PCIA藥液為枸櫞酸舒芬太尼注射液2 μg/（kg·d）+鹽酸托烷司瓊注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20061193，規格：5 mL∶5 mg）15 mg+0.9%氯化鈉注射液（四川科倫藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H51021157，規格：250 mL∶2.25 g）至100 mL；觀察組患者PCIA藥液為鹽酸右美托咪定注射液（四川國瑞藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字 H20110097，規格：2 mL ∶0.2 mg）0.75 μg/（kg·d）+枸櫞酸舒芬太尼注射液2 μg/（kg·d）+鹽酸托烷司瓊注射液15 mg+0.9%氯化鈉注射液至100 mL。兩組患者PCIA背景劑量為2 mL/h，單次劑量為0.5 mL，鎖定時間為15 min。

1.4 觀察指標

1.4.1 鎮痛效果 觀察兩組患者術后6、12、24、48 h的疼痛視覺模擬評分（VAS）。VAS評分范圍為0～10分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[9]。

1.4.2 干擾素γ（IFN-γ）、白細胞介素10（IL-10）水平 觀察兩組患者術前及術后6、12、24、48 h 血漿中 IFN-γ、IL-10水平。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）以ELX-800型酶標儀（美國BioTek公司）檢測IFN-γ、IL-10水平[試劑盒由艾博抗（上海）貿易有限公司提供]。

1.4.3 T細胞亞群水平 觀察兩組患者術前及術后6、12、24、48 h血漿中CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+/CD8+水平。采用CytoFLEX型流式細胞儀[貝克曼庫爾特商貿（中國）有限公司]檢測CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+/CD8+水平（試劑盒由晶美生物工程有限公司提供）。

1.4.4 不良反應 觀察兩組患者的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后VAS評分比較

觀察組患者術后6、12、24、48 h的VAS評分均顯著低于對照組同期，差異均有統計學意義（P＜0.05），且隨時間延長逐漸降低，詳見表1。

表1 兩組患者術后VAS評分比較（x±s，分）Tab 1 Comparison of VAS scores between 2 groups after surgery（x±s，scores）

2.2 兩組患者術前及術后血漿中IFN-γ、IL-10水平比較

兩組患者術前血漿中IFN-γ、IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后6 h及對照組患者術后12、24、48 h血漿中IFN-γ水平均顯著高于同組術前，而觀察組術后6、12、24、48 h均顯著低于對照組同期；兩組患者術后12、24、48 h血漿中IL-10水平均顯著高于同組術前，且觀察組術后6、12、24、48 h均顯著高于對照組同期，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者術前及術后血漿中T細胞亞群水平比較

兩組患者術前血漿中CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。對照組患者術后12、24、48 h血漿中CD3+T細胞水平均顯著低于同組術前，而觀察組術后6、12、24 h均顯著高于對照組同期；兩組患者術后12、24 h血漿中CD4+T細胞水平均顯著低于同組術前，而觀察組術后6、12、24 h均顯著高于對照組同期；對照組患者術后24 h及觀察組患者術后12、24 h血漿中CD8+T細胞水平均顯著低于同組術前，且觀察組術后12、24 h均顯著低于對照組同期；對照組患者術后12、24 h血漿中CD4+/CD8+水平均顯著低于同組術前，而觀察組術后12、24 h均顯著高于同組術前，且其術后6、12、24 h均顯著高于對照組同期，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者術前及術后血漿中IFN-γ、IL-10水平比較（x±s，pg/mL）Tab 2 Comparison of plasma levels of IFN-γ and IL-10 between 2 groups before and after surgery（x±s，pg/mL）

2.4 不良反應

對照組患者有7例發生惡心嘔吐，不良反應發生率為11.7%；觀察組患者有5例發生惡心嘔吐，不良反應發生率為8.3%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。同時，兩組患者術后均未見呼吸抑制情況發生。

3 討論

強阿片類鎮痛藥物芬太尼、舒芬太尼等具有確切的鎮痛效果，目前是術后鎮痛的一線藥物。右美托咪定為新型α2腎上腺素受體激動藥，能有效抑制患者術中和術后的應激反應及免疫抑制反應[10-11]。本研究結果顯示，觀察組患者術后6、12、24、48 h的VAS評分均顯著低于對照組同期，且隨時間延長逐漸降低。這提示右美托咪定聯合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者術后鎮痛的效果顯著。

細胞免疫系統中T細胞亞群為主要的參與細胞，是反映細胞免疫功能的重要指標，各亞群間平衡是機體維持正常免疫功能的重要基礎。CD3+T細胞水平表示機體細胞免疫的總體水平；CD4+T細胞為輔助T細胞，在機體免疫應答中具有輔助其他免疫細胞的作用；CD8+T細胞為免疫抑制細胞，具有抑制其他免疫細胞免疫應答的作用；CD4+/CD8+水平降低表示患者免疫系統處于抑制狀態。食管癌患者術后測定T細胞亞群水平可作為評估其免疫功能的指標[12-13]。本研究結果顯示，對照組患者術后12、24、48 h血漿中CD3+T細胞水平均顯著低于同組術前，而觀察組術后6、12、24 h均顯著高于對照組同期；兩組患者術后12、24 h血漿中CD4+T細胞水平均顯著低于同組術前，而觀察組術后6、12、24 h均顯著高于對照組同期；對照組患者術后24 h及觀察組患者術后12、24 h血漿中CD8+T細胞水平均顯著低于同組術前，且觀察組術后12、24 h均顯著低于對照組同期；對照組患者術后12、24 h血漿中CD4+/CD8+水平均顯著低于同組術前，而觀察組術后12、24 h均顯著高于同組術前，且其術后6、12、24 h均顯著高于對照組同期。這提示右美托咪定聯合舒芬太尼PCIA用于食管癌術后，可改善患者的免疫功能。有研究表明，機體內巨噬細胞表面有α2受體，右美托咪定作為高度選擇性α2受體激動藥，可激活巨噬細胞，介導細胞免疫反應，從而提高機體免疫功能[14-15]。這可能是右美托咪定聯合舒芬太尼能改善患者免疫功能的作用機制。

IL-10能有效下調炎癥反應和拮抗炎癥因子；IFN-γ主要由活化的T細胞產生，是一種重要的促炎因子，能誘導單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、皮膚成纖維細胞、血管內皮細胞和星狀細胞等的表達，可參與抗原提呈和特異性免疫的識別過程[15-16]。本研究結果顯示，兩組患者術后6 h及對照組患者術后12、24、48 h血漿中IFN-γ水平均顯著高于同組術前，而觀察組術后6、12、24、48 h均顯著低于對照組同期；兩組患者術后12、24、48 h血漿中IL-10水平均顯著高于同組術前，且觀察組術后6、12、24、48 h均顯著高于對照組同期，差異均有統計學意義。這提示右美托咪定聯合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者術后具有減輕炎癥反應的作用。相關研究表明，右美托咪定抗交感神經興奮作用顯著，其主要通過激活神經節突觸前膜上的α2腎上腺素受體，經負反饋機制來抑制節前神經細胞對腎上腺素的釋放，最終避免節后交感神經的興奮；此外，右美托咪定還可通過激活神經節突觸后膜上的β2腎上腺素受體，導致節后交感神經細胞膜的超極化，來抑制節后交感神經對去甲腎上腺素的釋放，最終降低交感神經活性[17-18]。

安全性方面，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義；且兩組患者術后均未見呼吸抑制情況發生。這提示右美托咪定聯合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者術后未增加不良反應的發生。

綜上所述，右美托咪定聯合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者術后鎮痛的效果顯著，可有效改善患者的免疫功能，且未增加不良反應的發生。但由于本研究納入的樣本量較小、研究中心單一，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。