中樞神經系統腎素（原）受體參與高血壓發病機制的研究進展

唐欣穎，匡澤民，盧璽峰

自從腎素（原）受體[（pro）renin receptor，PRR]被發現以來，其在脂質代謝[1]、腎臟纖維化[2]、糖尿病視網膜病變[3]、糖尿病心肌病[4]等方面的作用逐漸被認知。有研究顯示中樞神經系統PRR與高血壓密切相關[5-6]，其通過血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅱ依賴性和非AngⅡ依賴性方式來調節血壓，為高血壓的發病機制研究提供了新途徑，從而使中樞神經系統PRR有可能成為高血壓治療的新靶點。通過查閱文獻，本文就中樞神經系統PRR參與高血壓發病機制的研究進展進行綜述。

1 中樞神經系統腎素（原）受體介紹

PRR又被稱為氫離子轉運ATP酶溶酶體輔助蛋白2，是由X染色體上的ATP6AP2基因編碼，350個氨基酸組成的Ⅰ型單次跨膜蛋白[7]。PRR可以被絲氨酸蛋白酶furin和解整合素金屬蛋白酶19（recombinant A disintegrin and metalloprotease 19，ADAM19）切割，存在3種不同的分子形式：①全長的PRR；②可溶性的PRR，只含胞外段；③M8.9（8.9kDa），由跨膜段和胞內段組成。不同分子形式的PRR發揮不同的功能作用，介導不同的病理生理學效應。

PRR存在于多種組織器官，如心臟、肝臟、腎臟、胰腺、肌肉、卵巢、胎盤等。中樞神經系統PRR在腦的各個區域廣泛表達：在穹窿下器、下丘腦室旁核、頭側延髓腹外側區、孤束核等心血管調節中樞里，PRR僅在神經元細胞中表達；而在大腦的外側皮質中，星形膠質細胞也能檢測到PRR免疫染色；另外，小膠質細胞中也存在PRR的表達[8]。

2 中樞神經系統腎素（原）受體調節血壓的機制

2.1 依賴于腎素-血管緊張素系統的機制 眾所周知，高血壓的主要發病機制之一依賴于循環的腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）。然而，已有多項研究證實，不僅僅是循環的RAS，多種組織器官包括大腦中還存在局部RAS，并且也參與血壓調節[9-10]。腦AngⅡ已被證明有促進交感神經興奮，造成血壓升高、口渴，釋放血管加壓素等作用。然而，由于大腦的腎素水平低，酶的活性不足以介導AngⅡ的形成和下游效應，內源性腦RAS是否具有功能一直存在爭議；另一方面，循環腎素不能穿過血腦屏障，循環中的腎素、AngⅡ不能到達除室周器官外的大部分腦區，這表明大腦中AngⅡ是局部產生的。PRR的發現為大腦局部RAS激活研究提供了新思路，腦AngⅡ可能存在一種新的產生途徑。既往認為，RAS激活起始于腎素，腎素原是腎素的非活性前體，其本身不具有酶活性。然而Geneviève Nguyen等[11]發現腎素原與PRR結合后，分子構象發生顯著變化，暴露腎素原的酶活性位點，這稱為非蛋白水解激活。非蛋白水解激活使其能夠像腎素一樣，裂解血管緊張素原產生AngⅠ，繼而產生AngⅡ。而且，腦組織中腎素原濃度水平是腎素的10倍，這為有效結合PRR提供了有利條件。

Li Wencheng等[12]向野生型小鼠腦室中灌注腎素原，發現小鼠的血壓和心率迅速上升，而使用AngⅡ受體阻滯劑或Ang轉化酶抑制劑，能阻斷腦室內灌注腎素原所導致的血壓和心率的上升；向神經元PRR敲除小鼠的腦室中灌注腎素原后發現，小鼠的血壓和心率沒有上升；另外，同時向野生型小鼠和神經元PRR敲除小鼠的腦室中灌注腎素，兩組小鼠血壓均升高；而同時灌注腎素原，只由野生型小鼠的血壓升高；更重要的是，敲除神經元中的PRR基因后，可防止醋酸脫氧皮質酮（deoxycorticosterone acetate，DOCA）-鹽誘導的高血壓的發生。以上研究顯示：①AngⅡ是腦室灌注腎素原的主要活性產物；②腦中腎素原與神經元PRR結合后，發生非蛋白水解激活，是腦AngⅡ產生的關鍵因素；③中樞神經系統PRR通過局部RAS激活，在血壓調節中具有重要作用。

Silvana G.Cooper等[13]首次將人腦穹窿下器PRR表達定位于神經元細胞和小膠質細胞，為局部AngⅡ的形成理論奠定了基礎，并證實高血壓患者中穹窿下器PRR表達水平升高，且PRR免疫反應活性與收縮壓正相關（r=0.559，P=0.013）。結合前面Li Wencheng等[12]的動物實驗結果，可以推斷，PRR表達增多是導致高血壓的原因，而不是高血壓導致的結果。

2.2 非腎素-血管緊張素系統的機制 盡管已有研究表明中樞神經系統PRR通過大腦局部RAS參與高血壓的病理過程，但其具體的發病機制仍存在爭議[14]。Sun Yuan等[15]認為正常生理條件下發生PRR與腎素原的相互作用可能性不大，PRR對血壓的調節作用更可能是通過非RAS機制。原因在于體外實驗中與PRR結合所需要的腎素原水平是正常生理水平的1000倍以上，理論上腎素原與PRR在體內結合并不容易。而且，最近一項小鼠實驗發現，腎臟PRR敲除不影響腎臟AngⅡ產生以及RAS依賴性的血壓調節[16]。

Li Wencheng等[17]設計了一種新的PRR拮抗劑——PRO20，它是腎素原前段20個氨基酸多肽，可競爭性與PRR結合。研究人員向小鼠腦室內注入PRO20，可改善由腎素原或DOCA-鹽誘導的高血壓，以及表達人類腎素和人類血管緊張素原的雙轉基因小鼠遺傳性高血壓，并且減少大腦AngⅡ的形成。但PRO20的機制是否是阻斷大腦PRR與腎素原的結合仍值得進一步研究。A.H.Jan Danser等[18]認為，Li Wencheng等[17]的實驗中，腦室內注入PRO20雖然降低了DOCA-鹽誘導的高血壓小鼠大腦AngⅡ水平，血壓也恢復正常，但大腦AngⅡ的水平仍然比野生型小鼠水平高出3～4倍；并且，人類血管緊張素原的雙轉基因小鼠血漿AngⅡ升高4倍，表現為高血壓，腦室內注射PRO20也能降低其血壓。因此，如果這種轉基因小鼠的高血壓不是由于血漿AngⅡ升高激活循環RAS所致，那么PRO20可能在腦外起其他作用，例如類似腎素抑制劑的效果。目前無法斷定PRO20的作用是否是通過抑制PRR與腎素原結合來阻斷RAS。Silvana G.Cooper等[13]的實驗雖然在一定程度上提供了PRR激活RAS途徑的支持證據，由于穹窿下器不存在血腦屏障，理論上服用RAS阻斷劑應該會起到降壓效果，但是研究者發現，不管是否服用了RAS阻斷劑，高血壓患者穹窿下器PRR水平沒有發生改變，這表明穹窿下器PRR可能還同時通過RAS之外的途徑來調節血壓。

關于非RAS途徑中樞神經系統PRR調節血壓的相關研究不多。Michael J.Huber等[19]證明，下丘腦室旁核PRR通過激活活性氧（reactive oxygen species，ROS）、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1），通過ROS-AP-1-iNOS信號通路誘導交感神經興奮，從而發揮非AngⅡ依賴性功能參與血壓調節。隨后，Soledad Pitra等[20]證實下丘腦PRR的激活能刺激大細胞神經分泌細胞和室旁核神經元放電，這涉及AngⅡ依賴性和非AngⅡ依賴性機制，均與誘導神經源性高血壓有關。

最近，Peng Hua等[21]開發了一種在神經元特異性過表達人類PRR的轉基因小鼠模型，由于腎素原與血管緊張素原的酶促反應具有高度物種特異性，從而切斷小鼠體內發生AngⅡ依賴的傳導途徑。向腦室內灌注腎素原能使小鼠血壓升高，研究者發現煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase 4，NOX4）是誘導血壓升高的關鍵亞型，并且抑制細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）可降低NOX的活性，促使血壓的升高，這表明中樞神經系統PRR介導的非AngⅡ依賴途徑可能是通過PRR-ERKNOX4機制來調節血壓，當然更多其他非RAS途徑研究尚待進一步發掘和證明。

3 展望

中樞神經系統PRR與高血壓的關系密切，其具體發病機制還需要更多研究來完善。目前已知中樞神經系統PRR不僅通過與腎素原結合，促進腦AngⅡ形成，誘導神經源性高血壓，還涉及非AngⅡ依賴性信號傳導，在調節血壓和靶器官損害方面都發揮關鍵作用。進一步研究中樞神經系統PRR拮抗劑，對于臨床上目前仍無法控制的高血壓治療上可能是一個突破點。總的來說，中樞神經系統PRR相關研究一定程度上揭示了其參與高血壓發病的作用機制，并提示中樞神經系統PRR拮抗劑將有可能成為治療高血壓的新靶點[22]。

當然，研發新型中樞神經系統PRR拮抗劑還存在諸多挑戰。其一，中樞神經系統PRR具有多種重要作用，特異性敲除小鼠谷氨酸能神經元PRR，導致小鼠出現認知障礙和神經變性[23]，這就意味著新型PRR拮抗劑不能影響PRR對神經系統的調節功能。其二，理想的PRR拮抗劑不僅要干擾PRR與腎素原結合，阻斷RAS的進一步激活，也要靶向針對PRR的非AngⅡ依賴性效應，防止RAS以外的其他途徑誘導神經源性高血壓的形成。其三，現有PRR拮抗劑例如柄區肽、PRO20都是肽衍生物，多肽分子量較高而無法穿過血腦屏障，而且多肽在血液循環中的相對不穩定性，使其難以獲得良好的藥代動力學曲線。

【點睛】中樞神經系統PRR通過RAS及非RAS機制參與血壓的調節，其相關機制研究有利于開發新型PRR拮抗劑，并有可能成為高血壓治療的新靶點。