關于阿爾茲海默病的研究新進展

摘要：阿爾茨海默病是一種神經退行性病變，病理表現為異常蛋白的蓄積、神經元突觸功能異常以及邁內特基底核中膽堿能神經元的選擇性丟失或萎縮等。主要表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀，嚴重影響社交、職業與生活功能。因此，探討本病病因和治療方法非常重要。

關鍵詞：阿爾茲海默病；新進展

阿爾茲海默病起病隱襲，病程呈慢性進行性，是老年期癡呆最常見的一種類型。其發病機制十分復雜。關于AD發病機制的假說包括膽堿能神經異常學說、代謝障礙學說、自由基與凋亡學說等。

1.關于發病機制的最新研究

1.1 Wnt信號衰減

最近發表在tapia rojas和inestrosa上一篇文章指出：wnt信號的衰減可能是J20小鼠AD模型中阿爾茨海默病發病的觸發因素。該研究利用了Wnt信號抑制劑在信號通路不同點上的作用。幾種關鍵Wnt信號復合物的分子變化 Nents被檢查，同時對老鼠大腦中淀粉樣蛋白和基于τ的病理進行了徹底分析。

1.2 血管修飾

淀粉樣蛋白（淀粉樣蛋白尾，A尾）沉積是阿爾茨海默病（AD）的標志之一。血管修飾，包括血管搏動導致的腦內皮細胞功能改變和血腦屏障的結構活力，與AD的病理有關。在血腦屏障的體外模型中，通常不考慮腦血管現象的脈動性。

1.3 MiR-330

ZhouYing等提出，靶向Vav1的miR-330通過MAPK信號通路對阿爾茨海默病（AD）小鼠淀粉樣蛋白（A尾-protein，A尾）產生、氧化應激（OS）及線粒體功能障礙的影響。

1.4 淀粉樣孔假說

以不受控制的不溶性胞外蛋白聚集物的沉積為主要特點的人類疾病，稱為淀粉樣蛋白。這些疾病包括老年癡呆癥，帕金森病，H 安廷頓氏癥和普里安病。這一理論被稱為阿爾茨海默病的淀粉樣孔假說。

2.預測阿爾茲海默病的方法

2.1 嗅覺障礙

研究者們認為，嗅覺障礙可能比認知障礙更能作為 AD/PD 的預警，而通過嗅覺測試可能更早地知道你是否得了這些可怕的神經退行性疾病。在 PD 中，嗅覺功能障礙通常發生在帕金森病被診斷前 4-8 年，某些情況下甚至可能早于診斷前 20 年發生。

2.2 腦白質的標志物和微結構改變

腦成像方法，可用于評估腦內有髓神經纖維（統稱為白質）的變性。彌散張量成像（DTI）及相關技術有望揭示疾病相關結構連接性喪失的原因。來自威斯康星州老年癡呆癥預防研究中心的參與者（平均70歲，年齡47-76歲）接受了DTI和混合擴散成像，以確定一個自由水消除（fwe-DTI）模型。這項研究評估了臨床前AD病理對腦白質的影響程度。

2.3淀粉樣β正電子發射斷層圖

鑒別腦內淀粉樣β沉積的唯一有效方法是淀粉樣β正電子發射斷層圖，這是阿爾茨海默病最早的病理特征。

3.治療

目前對于AD的治療手段十分有限，主要以藥物為主，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑以及腦細胞代謝促進劑等。隨著對本病的研究，最新研究提出新的治療手段如下：

3.1 GSK-3β抑制劑

糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是導致tau過度磷酸化的關鍵酶，是阿爾茨海默病（AD）的有效治療靶點。研究者開發了一種新的GSK-3β抑制劑。這種抑制劑在AD細胞模型中具有被動式膜透性和組成衰減GSK-3β介導的過磷酸化和淀粉樣神經毒性。酶法分析和動力學研究表明，化合物30是一種GSK-3β底物競爭性抑制劑，具有明顯的激酶選擇性、異構體選擇性，和GSK-3β底物相比，其具有超過310倍的增加效力。結構-活度關系分析和硅模擬中的研究表明，30種化合物的疏水作用、π-陽離子作用和正交多極相互作用的作用機理。這些結果為GSK-3β藥物的發現提供了新的思路。新的抑制劑是很有價值的化學抑制劑。AL探針和藥物導致治療AD和其他GSK-3β相關疾病的治療潛力。

3.2乙酰膽堿毒蕈堿受體亞型

膽堿能信號系統是尋找調節神經退行性疾病和神經精神疾病中的喚醒、認知和注意力的目標的一種有吸引力的途徑。乙酰膽堿毒蕈堿受體M1和M4亞型在中樞神經系統、大腦皮層、海馬和紋狀體、認知和神經精神病學的關鍵區域高表達受到了特別的關注。歷史上毒蕈堿類藥物的發展產生了第一代激動劑，對M2和M3受體這兩種受體靶點的選擇性是有限的，而M2和M3受體是主要的外周亞型。能夠限制劑量的臨床副作用。正構和變構激動劑的最新化合物篩選和藥物化學優化，以及與高度同源的ACET不同位點結合的正變構調節劑依爾膽堿結合口袋已經產生了一組高度選擇性的工具化合物，用于臨床前驗證研究。幾個M1選擇性配體已發展到早期臨床發展，并短期內有望對相關疾病的治療。

3.3黃酮類化合物

最近的證據表明黃酮類化合物對老年癡呆癥和阿爾茨海默氏病有積極的治療作用，逆轉了與年齡相關的神經認知能力下降的。

4.結論

中國是逐步邁向老齡化的社會，目前估算阿茲海默氏癥患者數量為600-800萬，約占世界患者總數的1/4，并以每年30多萬的數量遞增。如何制定針對該疾病的策略或促進對此疾病的研究、治療，具有更現實的意義。

參考文獻：

[1]Fyfe Ian. Alzheimer disease： APOE ε4 affects cognitive decline but does not block benefits of healthy lifestyle.[J].Nat Rev Neurol， 2018.

[2]Nakamura Akinori，Kaneko Naoki，Villemagne Victor L et al. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer's disease.[J].Nature， 2018， 554（7691）： 249-254.

作者簡介：劉瑤（1993.01-），女，漢族，陜西省漢中市人，陜西中醫藥大學碩士研究生在讀，主要研究方向：證候的分子生物學調控機制研究。