雄激素對子宮內膜癌抑制作用的研究進展

吳迪，楊成喜

連云港市第一人民醫院腫瘤科，江蘇 連云港 222000

子宮內膜癌是發達國家最常見的婦科腫瘤之一。據統計2013—2016年美國子宮內膜癌的新發病例由49 560例增加至60 050例，死亡病例由8190例增加至10 470例[1-2]。在中國，由于經濟的迅速發展，人們的生活習慣和飲食結構發生了巨大的改變，子宮內膜癌的發病率逐漸增加且發病呈年輕化趨勢。因此，尋找新的治療方法和靶點至關重要。

雄激素在人體內分布廣泛，不僅可促進蛋白質合成代謝和減少尿素排出，還有利于身體的生長，可加速軟骨骨骺融合，刺激骨骼成熟[3]。在女性體內，雄激素主要由卵巢和腎上腺產生，主要包括睪酮、硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfat，DHEAS）、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯二酮等[4]。有研究表明，在子宮內膜癌組織和細胞中有雄激素受體（androgen receptor，AR）表達，雄激素可能具有抗子宮內膜癌細胞增殖的作用[5]。除雄激素在芳香化酶的作用下轉變為雌激素進而刺激子宮內膜增生外，雄激素還可與AR結合進入細胞核調控靶基因的轉錄。近年來，普遍認為雌激素水平升高增加了子宮內膜癌的發生風險，雄激素的研究也大多集中在芳香化酶影響下雄激素與雌激素之間的轉化關系，鮮有關注雄激素是否可能成為子宮內膜癌的獨立影響因素。而雄激素在AR介導下對子宮內膜癌的抑制作用逐漸引起研究人員的注意，在此基礎上雄激素治療可能成為抑制子宮內膜癌的輔助治療手段。本文旨在總結雄激素抑制子宮內膜癌作用的研究進展，為子宮內膜癌的治療提供新的思路。

1 成年女性的雄激素來源與代謝途徑

女性雄激素主要來源于卵巢和腎上腺，受促性腺激素和促腎上腺皮質激素控制[6]，與月經周期及妊娠狀態有關，其中DHEA和睪酮分別被認為是腎上腺和卵巢分泌雄激素的指標。卵巢組織中散在的多邊形細胞有分泌雄激素的潛能，經血液循環攝取膽固醇合成類固醇，在線粒體膜上類固醇急性調節蛋白的作用下進入線粒體內，由細胞色素P450側鏈裂解酶CYP11A1催化裂解為DHEA和孕酮，合成雄烯二酮和睪酮，在芳香化酶的作用下轉變為雌酮和雌二醇，由此形成了女性體內的孕激素、雄激素、雌激素之間的轉變[7]。

肝臟是體內雄激素的主要代謝場所，睪酮和雙氫睪酮等含有3-羥基或17-羥基物質，在葡萄糖醛酸酶的不可逆作用下催化生成聚合物，使雄激素以葡萄糖醛酸化合物或磺酸鹽類物質形式經尿液和膽汁排出體外。除此之外，睪酮可在芳香化酶的作用下轉變為雌二醇類雌激素，與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結合，刺激女性生殖系統的生長、發育。

2 雄激素作用于子宮內膜細胞的機制

2.1 雄激素在芳香化酶作用下的轉變

有研究認為，絕經后女性局部雌激素水平升高與相應雄激素水平降低有關。雄激素可在芳香化酶的作用下轉化為雌激素，進而增加相關疾病的發生風險。芳香化酶由CYP19A1基因編碼，在人的生殖腺、骨、腦、皮膚等器官及脂肪組織中存在芳香化酶啟動子，可調節芳香化酶的表達[8]，且芳香化酶是雄激素轉化為雌激素的最后一步關鍵酶[9]。卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）激活顆粒細胞內的芳香化酶，卵泡膜分泌的睪酮進入顆粒細胞，在芳香化酶的作用下轉化為雌二醇[10-11]。目前普遍認為雌激素在子宮內膜癌的發生、發展過程中起著重要的作用，基于上述轉化過程，雄激素成為影響絕經后女性子宮內膜癌發生的重要標志。這與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的高雄激素血癥及伴隨的子宮內膜異常增生一致，PCOS是子宮內膜癌的高危因素[12]。有臨床研究通過比較子宮內膜癌患者與正常子宮內膜患者（全子宮+雙附件切除術患者）的血清睪酮水平，發現子宮內膜癌患者的睪酮水平高于正常組[13]，提示睪酮在子宮內膜癌組織中可影響分化及浸潤。在患者未使用芳香化酶抑制藥的情況下，這種現象或許與性激素的轉化有關。睪酮水平的升高增加了雌激素對子宮內膜的刺激作用，與其臨床特征有一定的關系。

2.2 AR的作用機制

一般人類的AR由低保守的氨基酸結構域NTD、高保守的DNA結構域DBD、高保守的羧基端配體結合結構域LBD和鉸鏈區4個部分組成，分別具有不同的作用[14]。AR的調節轉錄活化作用主要通過NTD和LBD兩個結構域進行，AR與睪酮或雙氫睪酮結合，可穩定LBD中的高度保守且具有疏水性的表面功能區AF2，進而與其共激活因子結合發揮作用。此外NTD中的FXXLF序列也與AF2高親，可結合，發揮調節AR的N/C端的作用，進而影響轉錄活性并降低配體從AR上解離的速度，調節AR的基因轉錄表達，因此目前NTD被認為是雄激素在AR作用中的關鍵活化區域。

雄激素作為一種類固醇激素，游離狀態下可自由通過細胞膜進入靶細胞，與核內AR特異性結合，產生構象變化，使其與熱休克蛋白分離，在細胞核內形成二聚體，與DNA上的激素反應元件結合，介導SNPrs6152、rs1204038和rs1337082等靶基因轉錄的激活[15]，從而發揮雄激素的生理作用，影響細胞增殖[16]。細胞膜和細胞質中也存在AR，與雄激素結合后，在協同因子的作用下通過PⅠ3K/MAPK通路引起一系列級聯反應[17]，在正常組織中有促細胞增殖和抑制凋亡等作用。但近年有研究表明，AR在ER陽性表達的乳腺癌患者的治療中具有抑制腫瘤細胞增殖的作用，活化的AR可抑制T47D腫瘤細胞ER表達，當腫瘤細胞AR過表達后，ER的活性明顯下降，腫瘤細胞的增殖也受到抑制[18]。臨床研究發現，AR在原發性乳腺癌中的陽性表達率為70%～90%，且AR陽性表達患者的生存時間長于陰性表達患者[19]。目前普遍認為雄激素和AR在前列腺癌的發生過程中有重要的作用。近年來，國外研究認為，雄激素直接作用于子宮內膜癌細胞時，可抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡及減弱腫瘤細胞遷移，這可能是其與AR結合作用于腫瘤細胞的結果[20-21]。有關AR在子宮內膜癌中作用的研究較少，目前已有研究顯示AR可以作為其他腫瘤（前列腺癌、乳腺癌）的治療靶點[20-21]。雄激素與AR結合后通過增加CD133的表達影響子宮內膜癌細胞對順鉑類化療藥物的耐藥性[22]，減少順鉑的不良反應。因此，雄激素與AR結合可能對子宮內膜癌患者的治療具有積極的作用。

3 雄激素對子宮內膜癌的抑制作用

通過對照研究評估絕經前女性雄激素水平與子宮內膜癌的關系，檢測血清和血漿中睪酮、雙氫睪酮、DHEA、DHEAS等雄激素水平，發現子宮內膜癌的發生風險隨睪酮水平的升高而增加，但差異無統計學意義；與雙氫睪酮、DHEA、DHEAS水平無關[23]。絕經后女性雌激素分泌明顯減少，由絕經引起的雌激素水平降低并未引起子宮內膜癌的發病率發生明顯變化。在芳香化酶的作用下，雄激素成為刺激子宮內膜細胞生長的主要來源之一。60～70歲為子宮內膜癌的高發年齡，65～80歲女性雄激素水平隨年齡增加而下降[24]，在此之前并未出現雄激素水平降低，雄激素水平的降低與女性子宮內膜癌發病率的升高幾乎同時出現[25]，這引起了研究人員的注意。在以雄激素為底物的芳香化酶作用的基礎上，雄激素水平的降低直接引起絕經期女性由雄激素轉化而來的雌激素水平相應降低。有研究表明，雌激素水平高可刺激子宮內膜細胞，對子宮內膜癌發病率的升高有影響作用，因此雌激素與雄激素水平同時降低，將在一定程度上減弱雌激素對子宮內膜細胞的刺激[26]。然而雌激素水平降低并未降低子宮內膜癌的發病率，當雄激素水平下降，雄激素對子宮內膜細胞增殖的抑制作用減弱，導致絕經后女性于60～70歲出現子宮內膜癌發病的高峰期，這與近年來研究發現雄激素可抑制腫瘤細胞增殖及促進腫瘤細胞凋亡的結果一致[27]，或許預示在這個過程中雄激素水平降低對子宮內膜癌的發生風險增加有一定的意義。這個現象是否可以解釋一定濃度的雄激素與AR結合在子宮內膜癌中有較好的生物學行為，還有待探索。

有研究證明，雄激素通過與AR結合，可在對抗雌激素的促子宮內膜癌細胞增殖活化能力中起到作用。作為核受體家族，AR與雄激素結合后形成激素受體復合物，作用于靶基因的雄激素應答元件（androgen response element，ARE），調節下游因子轉錄，影響相關蛋白表達[28]。雙氫睪酮激活后AR可通過孤兒核受體DAX-1下調細胞周期依賴性激酶cycling D1的轉錄，使MCF-7乳腺癌細胞由G1期進入S期受阻，細胞增殖減慢，凋亡增加[27]。子宮內膜癌患者體內雄激素表達與國際婦產科聯盟（Ⅰnternational Federation of Gynecology and Obstetrics，FⅠGO）分期、肌層浸潤深度有關，隨著FⅠGO分期的升高和子宮肌層浸潤深度的增加而降低，但與腫瘤的分化程度、有無淋巴結轉移及腹腔積液或腹腔沖洗液中有無腫瘤細胞存在無關[29]。在此基礎上，雄激素與AR結合后對子宮內膜癌細胞的分化和浸潤有決定性作用[30]。

綜上所述，在子宮內膜癌的發生發展過程中，雄激素的作用途徑可分為2種：①通過AR介導的信號通路抑制子宮內膜癌細胞的增殖；②利用芳香化酶轉化為雌激素，持續刺激子宮內膜癌細胞的生長與增殖。目前關于利用芳香化酶抑制藥阻斷雄激素轉化為雌激素的方法和研究雄激素是否為子宮內膜癌的獨立影響因素，尚不清楚。子宮內膜癌組織中適當濃度的雄激素是否對子宮內膜癌治療有積極的作用，還需要進一步的研究與探索。

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