慢性肉芽腫病5例臨床分析

包玉玲，酈琳琳，田曼，趙德育

(南京醫科大學附屬兒童醫院呼吸科，江蘇 南京 210008)

慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)是一種少見的原發性吞噬細胞免疫缺陷病。該病的發生是由于編碼吞噬細胞內還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)過氧化物酶復合物各組分的基因缺陷引起，使中性粒細胞無法發揮正?！昂粑┌l”(respiratory burst)作用，嚴重損害了吞噬細胞吞噬病原菌的作用，因而發生致死性的細菌和真菌感染。大部分患兒由編碼gp91 phox蛋白的CYBB基因突變引起，此外，還包括位于常染色體上的CYBA、NCFl、NCF2、NCF4基因突變。CGD典型的臨床表現有反復發熱、局部化膿性炎癥，包括反復肺部感染、淋巴結炎、肝膿腫、骨髓炎、皮膚膿腫、中樞神經系統感染等。絕大多數CGD患兒有肺部疾病，多數表現為嚴重細菌或者真菌感染。現報告5例CGD患兒的臨床資料，對該類患兒的臨床特點進行歸納分析。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇南京醫科大學附屬兒童醫院2009年1月至2016年10月收治的5例CGD患兒，診斷符合中性粒細胞呼吸暴發試驗或CGD基因診斷標準[1]。以下呼吸道感染、皮膚化膿性感染為首發癥狀入院?；純罕O護人或其近親屬對所受治療知情同意，本研究符合一般醫學倫理學原則。

1.2方法回顧性分析患兒的一般資料、臨床特點、影像學資料、實驗室檢查結果、治療及轉歸等。

2 結果

2.1臨床資料共5例患兒，男性4例，女性1例。均足月產，順產3例，剖宮產2例。孕產史無異常。起病年齡16 d至3.3歲。5例患兒病程1月至7.42年不等。病例1，患兒有一哥哥在10月齡時因敗血癥夭折，生后2年內反復肺部真菌感染，反復高熱持續不退，呼吸道癥狀不明顯，嬰兒期卡介苗接種后破潰經久不愈并出現局部淋巴結結核，且在2歲齡時出現以中樞神經系統化膿性感染為主的全身性感染，發熱病程長達2月余。病例2，出生46 d男性患兒，發熱30 d伴肛周膿腫入院。 病例3，以發熱、肛周膿腫起病的患兒，首次發病時發熱病程大于1月，生后1年內反復多次發熱伴肛周膿腫復發，1歲齡時患麻疹合并麻疹肺炎。病例4，患兒表現為生后1年內反復肺部真菌感染、皮膚化膿性感染。病例5，女性患兒3歲4月起病，起病年齡晚，發熱、咳嗽2月余入院，常規抗感染治療無效，最后確診為真菌肺炎。

2.2實驗室檢查急性感染期血常規白細胞異常升高，高達(20～40)×109· L-1，以中性粒細胞升高為主(0.80以上)，C反應蛋白：42～100 mg · L-1。細胞免疫以及體液免疫無異常。4例直接經基因確診，1例中性粒細胞呼吸暴發試驗陽性，后續基因檢查再次證實。病原學檢測方面：1例結核菌素試驗+++，但多次T細胞斑點試驗試驗陰性，血培養、骨髓培養以及多次腦脊液培養為洋蔥伯克霍爾德菌。反復肛周膿腫患兒血培養以及膿液培養均為金黃色葡萄球菌。5例患兒真菌D-葡聚糖試驗均陰性，4例半乳甘露聚糖試驗陽性。

2.3影像學檢查5例患兒病程中均存在肺部感染，4例以肺部感染首發的肺CT表現為兩肺多發的圓形、類圓形高密度影。1例全身性感染患兒的肺CT提示兩肺分布一致、密度均勻、大小一致的高密度影，隨著病情的進展，肺部影像學檢查發展為分布在兩下肺為主的團塊狀致密影，增強MRI檢查提示顱內多發、大小不等強化病灶，腹部CT提示肝脾散在分布團塊狀低密度影。2例患兒行支氣管鏡檢查未見異常。

2.4治療與預后5例患兒均給予伏立康唑、美羅培南等抗感染治療。1例患兒在14月齡時患麻疹并發肺炎死亡。1例患兒未遵醫囑預防用藥，在26個月時因重癥感染、感染性休克死亡。1例患兒給予復方新諾明預防性服藥，隨訪7年，現仍存活，但因肺部慢性感染出現肺間質纖維化繼發慢性呼吸衰竭以及慢性心力衰竭。2例患兒確診后給予復方新諾明、伏立康唑口服，隨訪半年余，無感染，現狀況良好，等待造血干細胞移植中。

3 討論

CGD發病的主要原因是CYBB基因突變，是原發性免疫缺陷病的一種?；蛉毕輰е翹ADPH氧化酶復合物功能異常，致使吞噬細胞殺菌能力減弱或喪失，導致反復感染，以及過度炎性反應形成肉芽腫[2-3]。肺部為主要的感染器官，約占80%?？捎胁煌潭劝l熱、呼吸道癥狀，其后可依次感染皮膚、淋巴結、消化道、中樞神經系統，也有肝膿腫以及脾膿腫的報道[4-5]。有學者隨訪368例CGD患者，發現肺部感染占75%～80%[6-7]。有研究報道大多數的CGD患兒表現為反復的皮膚軟組織以及肺部感染[8-9]。本組5例病例中有4例因發熱、下呼吸道感染起病，均明確診斷為真菌性肺病感染，另外1例病程中也合并肺部感染，與文獻報道一致。有文獻提及腦膿腫是CGD患兒的一個特別的并發癥[10]，本組病例中也有1例患兒病程中出現中樞神經系統化膿性感染，多次腦脊液檢查提示細菌感染，頭顱增強MRI提示顱內多發化膿性感染灶。

美國全國流調研究表明CGD患兒最常見疾病為肺炎、皮膚感染等，病原方面肺炎主要為曲霉菌，膿腫主要為金黃色葡萄球菌，敗血癥主要為沙門菌，洋蔥伯克霍爾德氏菌是第2位引起肺炎和敗血癥的病原[5,11]。Winkelstein等[6]發現,美國慢性肉芽腫病患兒中 6%的患兒會發生分枝桿菌感染。就本組病例病原而言，5例患兒就診時均為首次發生感染，首次就診時發熱持續時間長達1月以上的就有4例，5例患兒中有4例半乳甘露聚糖試驗陽性。1例患兒先后發生淋巴結、肺部與中樞神經系統結核感染，同時腦脊液和血液、骨髓培養多次均為洋蔥伯克霍爾德菌。反復肛周膿腫的患兒血培養以及膿液培養均為金黃色葡萄球菌，與文獻[6]報道一致。本組5例患兒白細胞高達(20～40)×109·L-1，中性粒細胞比例0.80以上，C反應蛋白42～100 mg·L-1，且胸部影像學表現為感染征象，多表現為團塊樣病變，臨床易誤診為占位性病變，需引起臨床醫生的注意。本組5例患兒初次就診時按常規抗感染治療無效，病程遷延，后期予伏立康唑以及美羅培南、抗結核等抗感染治療，臨床癥狀好轉，影像學病變逐漸吸收。本組5例患兒中4例直接經基因確診，1例呼吸暴發試驗陽性，后通過基因明確診斷。因此臨床上對于長期反復發熱、肺部團塊樣病變、常規抗感染治療無效、真菌性肺部感染者需考慮到CGD的可能，可行呼吸暴發試驗或直接行基因檢查。

CGD的常規治療包括感染的預防、治療及并發癥治療，預防感染是CGD患者臨床治療的基礎，在美國以及歐洲，超過70%的GCD患兒均被給予復方新諾明預防細菌感染以及近50%～70%的患兒預防性的抗真菌治療。長期使用復方磺胺甲基異唑預防可有效減少感染次數及感染程度，皮下注射重組人干擾素，增加NADPH氧化酶活性，可減少嚴重感染的次數[11-13]。本組5例患兒在確診后均給予伏立康唑預防真菌感染以及復方新諾明預防細菌感染。1例患兒自行停藥后并發感染、感染性休克，最終在確診26個月后死亡。1例在確診1年后患麻疹并發麻疹肺炎死亡。2例患兒確診半年余，規律的預防服藥，目前一般情況良好，等待造血干細胞移植中。1例因慢性肺部感染，出現肺間質纖維化、呼吸衰竭以及慢性心功能不全，目前7.42歲。

綜上所述，對于臨床上自幼出現不明原因反復、長期感染、高度懷疑免疫缺陷的患兒，以及接種卡介苗后出現感染或懷疑結核而抗結核治療效果不好者，均應懷疑本病，盡早行呼吸暴發試驗或基因檢查，早期診斷與治療可明顯改善CGD患兒的預后。