白細胞介素-17A與支氣管哮喘的研究進展

齊麗

(天津市泰達醫院急診科，天津 300457)

支氣管哮喘是以氣道多種炎癥細胞浸潤、黏液分泌增多、氣道重塑及氣道高反應性為特征的呼吸道疾病。過去普遍認為它是由于Th1和Th2免疫應答失衡所致。然而這一理論目前仍不能夠解釋所有類型哮喘的發病機制。白細胞介素-17A(IL-17A)是近年來發現的一種由Th17等多種細胞產生的細胞因子。有研究表明IL-17A參與哮喘的發病過程，其與哮喘的關系引起關注。本文就二者的關系綜述如下。

1 IL-17A的來源和結構及其受體

目前明確的IL-17家族成員有6個，為IL-17A～IL-17F，其中IL-17A被認為是IL-17家族的代表。IL-17A最早證明存在于嚙齒動物的T淋巴細胞，1995年首先從CD4+T細胞文庫中克隆獲得。Th17細胞只是IL-17A的來源之一，但卻為IL-17A的主要來源。體內多種細胞諸如胸腺細胞、上皮細胞、血管內皮細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞在一定環境下也可產生IL-17A。在細胞因子中，IL-17A具有獨特的結構。人IL-17A是由155個氨基酸組成的同型二聚體，相對分子量為3 000，N端為19～23個殘基組成的信號多肽，定位于染色體2q31,重組IL-17A以糖基化和非糖基化兩種形式表達。IL-17細胞因子家族成員(IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E，IL-17F)在氨基酸水平享有20%～50%同源性。

IL-17受體(IL-17R)家族具有5種受體(IL-17RA～IL-17RE)。IL-17RA是由293個氨基酸胞外區、21個氨基酸跨膜區及525個氨基酸胞內區組成。有報道指出，IL-17RC與IL-17RA形成復合物，并且在IL-17信號途徑中發揮十分重要的作用[1]。

2 IL-17A與哮喘的關系

在哮喘患者及動物模型的支氣管肺泡灌洗液、肺組織、血液及痰液中能發現高濃度的IL-17A。最近研究表明IL-17A參與到重度哮喘過程，調節嗜中性炎癥和類固醇抵抗[2]。

2.1IL-17A與哮喘氣道炎癥IL-17A與哮喘氣道炎癥有關。Seys等[3]研究表明在哮喘患者痰液中IL-17A mRNA水平表達增高。其它研究表明[4-5]，在哮喘患者血液中IL-17A水平增高，這可能是重度支氣管哮喘的危險因素。Lu[6]研究表明IL-17A及IgE可能在支氣管哮喘中起到重要作用。Chesné等[7]通過試驗發現，在塵螨誘發的過敏性哮喘模型中，IL-17A可引起嗜中性炎癥及平滑肌收縮。哮喘患者痰中IL-17A蛋白表達與中性粒細胞募集及氣道高反應性呈正相關[8]。

哮喘患者，特別是急性加重期、夜間哮喘發作等情況下，氣道中以中性粒細胞浸潤為主，而且癥狀與中性粒細胞所導致的一系列炎性反應有關。在人類，IL-17A與IL-17R復合物結合，主要分化氣道上皮細胞，提高核因子-κB(NF-κB)活性以及分泌中性粒細胞趨化因子，包括白細胞介素-8(IL-8)[9]。IL-17A同樣增加氣道上皮細胞、內皮細胞及成纖維細胞白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌，導致中性粒細胞滲入增加[8]。IL-17A能夠促使起到上皮細胞產生炎癥介質前體，例如IL-6和IL-8，它能夠募集中性粒細胞及細胞因子，增強Th17細胞活性[10]。Honda等[11]研究表明，IL-17A能夠協同刺激腫瘤壞死因子β(TNF-β)誘導人類氣道上皮細胞生成IL-8，對中性粒細胞產生趨化和活化，起到擴大氣道炎癥的潛在作用。

2.2IL-17A與哮喘氣道重塑氣道重塑歸因于支氣管結構的改變，構成哮喘病理生理的重要特征。這種病理學的進程包括不同類型細胞的改變，包括支氣管上皮細胞、成纖維細胞及平滑肌細胞等。IL-17A通過促進氣道上皮細胞和成纖維細胞分泌IL-6、IL-8等中性粒細胞趨化因子，發揮對中性粒細胞強大的募集作用。活化的中性粒細胞產生的彈性蛋白酶是一種絲氨酸蛋白水解酶，能夠降解彈性蛋白，促進氣道腺體分泌，引起氣道重塑。最近報道支持IL-17A在此進程中的功能性作用[12]。有研究表明IL-17A通過提高促纖維化細胞因子、血管形成因子及膠原的生成，促進哮喘氣道纖維化[13]。IL-17A同樣為導致杯狀細胞過度分泌黏蛋白MUC5AC及MUC5B的潛在因素，為氣道重塑的重要病理生理學特征。

并且，IL-17A同樣能夠通過上皮-間質轉變誘導上皮細胞向間質形態學表型轉變。在此進程中，支氣管上皮細胞喪失細胞極性及細胞連接。這個過程高度依賴轉錄生長因子β(TGF-β)[14]。 TGF-β作為一種促纖維化生長因子，促進肌成纖維細胞增殖并產生大量細胞外介質，在哮喘氣道重塑的形成中扮演重要角色。研究表明IL-17A協同白細胞介素-4(IL-4)、 TGF-β促進支氣管上皮細胞增殖及間質特征形態學改變[15]。

氣道平滑肌(ASM)數量增加是重度哮喘氣道重塑的另一個因素。ASM數量的增加是由于ASM分泌、增殖、遷移以及收縮功能改變引起。在哮喘中不同的炎癥介質能夠調節這些功能。最近有報道[16]表明在哮喘中IL-17A改變ASM細胞的功能。與在上皮細胞中的發現相似，IL-17A對平滑肌細胞的刺激作用促進炎癥細胞因子[IL-6，IL-1β及白細胞介素-11(IL-11)]及趨化因子(CCL-11及IL-8)生成，因此提高炎性反應及促進ASM增殖及遷移。

2.3IL-17A與哮喘氣道高反應性在過敏性氣道炎性反應中，近期數據表明IL-17A是分泌磷脂酶A2組X(sPLA2-X)活性重要的調節器[17]。sPLA2-X是占優勢的sPLA2，在哮喘患者的氣道上皮細胞及支氣管肺泡灌洗液中表達。這種酶與氣道高反應性具有高度相關性，并且其表達能增加其相關的疾病嚴重程度。在培養的原始氣道上皮細胞，IL-17A直接刺激sPLA2-X基因表達，表明IL-17A能通過誘導上皮細胞sPLA2-X酶表達而引起氣道高反應[17]。向接受卵白蛋白特異性Th2細胞的受體小鼠選擇性轉移卵白蛋白特異性的Th17細胞，能夠提高肺臟中嗜酸性粒細胞募集及氣道反應性[18]。這些結果表明IL-17A能夠增加Th2介導的氣道反應性及氣道炎癥。IL-17A在過敏性氣道炎性反應中，病毒感染后，IL-17A同樣能夠增加氣道反應性[19]。大多數哮喘急性加重是由病毒感染引起，然而這些感染引起的氣道炎癥及哮喘癥狀的機制尚不明確。在過敏性氣道炎癥過程中，呼吸道合胞病毒感染的小鼠，在組織勻漿中IL-17A蛋白表達增加[19]。

然而，其它報道指出IL-17A在過敏性氣道炎癥中具有抗炎性反應的作用。對重組基因的小鼠應用滴入法接受IL-17A，在卵白蛋白激發免疫反應過程中，能夠降低氣道反應性、嗜酸性粒細胞浸潤至氣道及趨化因子CCL-5，CCL-11和CCL-17的表達[20]。而且，在過敏性氣道炎癥過程中，IL-17A的中和作用能夠降低氣道反應性及減少嗜酸性粒細胞浸潤氣道[21]。有研究表明[22]在卵白蛋白誘導的過敏性氣道炎癥過程中，呼吸道合胞病毒感染的IL-17A剔除的小鼠，氣道反應性增加，白細胞介素-13(IL-13)蛋白表達及支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞浸潤增加。這些結果表明，IL-17A抑制肺臟中IL-13表達，降低病毒感染及過敏性氣道炎癥協同模型的氣道反應性。

因此，IL-17A在哮喘氣道高反應性所起到的作用，目前具有不同的觀點，需要進一步進行研究。

3 抗IL-17A與哮喘治療

部分重度哮喘患者對于目前哮喘治療反應差，包括糖皮質激素。這些對激素治療不敏感個體主要是Th2水平低的哮喘亞型，Th17細胞的存在可能負有責任。在人類，體外實驗支持IL-17A在激素抵抗型重度哮喘中的作用，特別是IL-17A上調糖皮質激素受體β的表達，在外周單核細胞誘導類固醇抵抗[23]，這樣可以部分解釋以中性粒細胞浸潤為特征的哮喘對激素治療抵抗的原因。這表明IL-17RA或者IL-17RA信號可能是嚴重支氣管哮喘患者合理的靶向治療藥物研究方向。抗IL-17RA的單抗藥物brodalumab的二期臨床試驗最近完成，也稱為AMG-827[24],哮喘質量控制分數無明顯改變。然而，需要更多研究決定在中重度哮喘中靶向針對IL-17RA的有效性。

Th17細胞并不是固定的，區分于CD4+T細胞譜系,Th17表達的細胞因子能夠在Th1或者Th2細胞中發現[25]。中和體外人類Th17分化細胞、IL-4或者IL-13，能夠增加IL-17A蛋白表達[26]。靶向IL-4、IL-13或者IL-4Ra的治療能夠降低Th2介導的炎癥及嗜酸性粒細胞浸潤，然而增加Th17介導的炎癥及中性粒細胞浸潤到氣道，這與嚴重的，對激素不敏感的哮喘類型有關。因此，在不同的哮喘患者個體，區分不同類型哮喘表型的氣道炎癥，對哮喘治療至關重要。

4 總結

通過對IL-17A功能的不斷闡明，我們發現IL-17A對哮喘氣道炎癥、氣道重塑及氣道反應性有著重要作用，其與重度哮喘關系更加密切。綜上所述，IL-17A在哮喘的發病及進展中有著不可忽視的作用，以IL-17A為治療靶點，可能成為哮喘特別是中性粒細胞參與的重度哮喘治療新策略。