基于Markov模型評價老年人認知損害合并抑郁的遠期經濟負擔*

山西醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計教研室(030001)

陳裔敏 王晶瑩 韓紅娟 余紅梅△

【提 要】 目的 將疾病病程與其費用相結合,評價隨著疾病進展,認知損害合并抑郁的遠期疾病經濟負擔的變化情況及疾病的發(fā)展結局。方法 構建認知損害合并抑郁疾病進展的Markov模型,運用模型進行隊列模擬分別獲得認知損害患者與認知損害合并抑郁癥患者的遠期累計成本和健康效果,并計算成本效果比。結果 與僅認知損害組相比,認知損害合并抑郁癥組損失了0.1127個質量調整生命年,且直接醫(yī)療費用和直接非醫(yī)療費用的成本效果比分別高出了6590元/QALYs和1808元/QALYs。結論 認知損害合并抑郁癥組的疾病發(fā)展結局及遠期經濟負擔均重于僅認知損害組，提示抑郁可能加重認知損害的疾病經濟負擔,加快疾病進展速度。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種起病隱匿且呈進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)疾病,是老年癡呆的主要類型之一。其對老年人健康的危害僅次于心血管疾病、癌癥和腦卒中。近年來有許多關于認知損害和老年抑郁癥共病的流行病學、病理生理學及臨床特征方面的研究,提示在認知損害和抑郁癥之間存在共同的病理改變,二者常同時發(fā)生。Modrego等[1]研究發(fā)現(xiàn),輕度認知損害(mild cognitive impairment,MCI)合并抑郁癥患者轉變?yōu)锳D的風險是僅MCI患者的2倍以上。隨著我國人口老齡化,老年癡呆癥和老年抑郁癥人口將不斷擴大,患者家庭和整個社會將面對沉重的疾病經濟負擔。故本研究通過將疾病病程與其費用相結合,構建疾病進展的多狀態(tài)Markov模型,并結合衛(wèi)生經濟學研究中的效果分析,探討隨著疾病的進展,認知損害合并抑郁的遠期疾病經濟負擔的變化情況及疾病的發(fā)展結局,為更好地開展疾病的預防和控制提供依據。

對象與方法

1.對象

本研究以前期項目組篩查出的600名MCI患者為基礎,于2010年11月開始每年進行2次隨訪[2]。隨訪主要采用調查問卷的方式,其中抑郁癥評定采用老年抑郁癥量表(geriatric depression scale,GDS)。本研究選取了太原市市區(qū)的9個社區(qū)于2010年11月、2011年5月、2011年11月、2012年5月的4次隨訪資料。

2.方法

(1)Markov模型基本原理

Markov鏈是一種隨機事件序列,不依賴于過去或將來的取值,而僅與現(xiàn)在的取值有關。在模型中,不確定的事件被模擬為在每一個設定的時間內相互獨立的Markov狀態(tài)間轉移。Markov模型可以根據各狀態(tài)在一定時間內相互間的轉移概率,結合每個狀態(tài)上的資源消耗和健康結果,通過循環(huán)多次運算,估計出疾病發(fā)生發(fā)展的健康結局或費用消耗。

(2)Markov模型分析參數

①狀態(tài)劃分與各狀態(tài)間的轉移概率

本研究將 AD進程劃分為三個狀態(tài):MCI狀態(tài)、中重度認知損害狀態(tài)和AD狀態(tài)。各狀態(tài)判定根據王煒[3]、張立秀[4]的研究結果,將MoCA得分19作為MCI與中重度認知損害的分界點,15作為中重度認知損害與AD的分界點。AD進程狀態(tài)轉化的模型結構如圖1所示。

圖1 AD進程狀態(tài)轉化的模型結構

Markov模型假定被研究者從狀態(tài)A轉換到狀態(tài)B是依據概率隨機發(fā)生的,所以必須要用概率來描述狀態(tài)轉移的可能性大小。將某觀察單位在時點v處于狀態(tài)i,在后來的時點(v+Δv)轉移到狀態(tài)j的可能性定義為轉移概率:pij(v,v+Δv)。

pij(v,v+Δv)=p{Y(v+Δv)=j|Y(v)=i,H(v)},v,Δv>0

(1)

其中,H(v)={Y(u),0≤u

②成本值、效用值與貼現(xiàn)

本研究考慮患者的直接經濟負擔,包括直接醫(yī)療費用和直接非醫(yī)療費用兩個部分。效用值是指人們對不同的健康狀態(tài)的偏好程度,是生命質量的量化指標,常受年齡、教育程度、經濟收入等多種因素的影響。隨著時間的推移,成本也會有“打折”,故應將未來的錢換算到現(xiàn)在的價值。貼現(xiàn)計算公式為:

P=Fn/(1+r)n

(2)

其中P為當前價值,Fn為將來的價值,r為貼現(xiàn)率,n為現(xiàn)在到將來的年數。本研究查閱國內外相關文獻,以每年4%的貼現(xiàn)率對未來的成本和疾病發(fā)展同時進行貼現(xiàn)。

③循環(huán)周期

整個研究過程分成若干相等的時間間隔,每個時間間隔即為一個循環(huán)周期(Markov circle)。每個狀態(tài)在每個循環(huán)周期內可以轉化為其他狀態(tài),也可以保持現(xiàn)有狀態(tài)不變。由于阿爾茨海默病是慢性疾病,其結局的出現(xiàn)需要經過一段時間,且考慮到轉移概率的影響,故本研究設置其循環(huán)周期為1年。

(3)統(tǒng)計分析

采用Epidata 3.0雙錄入建立數據庫;利用R(2.14.0)軟件中“msm”軟件包編制相關程序計算得到模型所需轉移概率;應用TreeAge Pro 2011構建Markov模型,并對所建立的Markov模型進行隊列分析、Monte Carlo抽樣模擬,以及敏感性分析。

結 果

1．基本情況

本研究對600名年齡≥60周歲的輕度認知損害患者已完成4次隨訪。根據基線抑郁癥篩查情況,將其分為認知損害組和認知損害合并抑郁癥組。認知損害組318人,年齡平均(69±6)歲,男女比例(男性占33%);認知損害合并抑郁癥組282人,年齡平均(70±6)歲,男女比例(男性占29%)。

2．模型中主要參數估計

基于兩組人群4次隨訪數據,利用R軟件計算出一年內各狀態(tài)之間的轉移概率。通過采用自編經濟負擔問卷橫斷面調查，共獲得168例患者的直接經濟負擔情況,確定成本參數。健康效用值參數參考國外公開發(fā)表的文獻中的數據[5]。見表1。

表1 Markov模型主要參數估計

3．構建Markov決策樹模型

根據以上狀態(tài)轉移概率、成本參數和健康效用值構建認知損害組與認知損害合并抑郁癥組直接醫(yī)療費用、直接非醫(yī)療費用情況的Markov決策樹模型,如圖2所示,其中SCI表示中重度認知損害。

圖2 認知損害組與認知損害合并抑郁癥組Markov決策樹模型

4．隊列分析結果

經過20個周期的隊列模擬,結果顯示，4%貼現(xiàn)率下,認知損害組直接醫(yī)療費用、直接非醫(yī)療費用和直接費用的成本效果比分別為73639元/QALYs、14020元/QALYs和 87659元/QALYs,質量調整生命年為1.5516年;認知損害合并抑郁癥組直接醫(yī)療費用、非醫(yī)療費用和直接費用的成本效果比分別為80229元/QALYs、15828元/QALYs和96057元/QALYs,質量調整生命年為1.4389年。兩組質量調整生命年相差0.1127年,隊列分析顯示兩組在10年以后基本全部進展為AD患者。由于隊列分析法存在一個潛在假設:成本和效果的估算得到的是一個無偏倚的期望值,所以無法估計變異性[6]。因此,可將成本和效用值根據波動范圍設定為均勻分布,結合Monte Carlo 模擬分析來估計變異性[7]。進行10000次的模擬抽樣后,結果顯示兩組的質量調整生命年、直接醫(yī)療費用和直接非醫(yī)療費用的成本效果比的差異均有統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 隊列分析結果與Monte Carlo抽樣模擬結果

圖3 Markov模型各周期AD狀態(tài)概率的變化趨勢

5．一元敏感性分析結果

本研究分別對MCI和中重度認知損害的效用值以及認知損害組和認知損害合并抑郁癥組各狀態(tài)的直接醫(yī)療費用和直接非醫(yī)療費用進行一元敏感性分析,即僅改變某一變量而保持其他變量不變的情況下,分別對上述變量進行變化分析。效用值敏感度分析范圍采用基線值同時升高或降低10%,成本的變化范圍采用基線值同時升高或降低25%為敏感度分析范圍。經一元敏感性分析結果顯示,改變效用值與成本,研究結論基本未發(fā)生變化，見圖4。

圖4 認知損害組和認知損害合并抑郁癥組的一元敏感性分析

討 論

老年癡呆癥和老年抑郁癥是嚴重危害老年人生命健康的兩種精神疾病,其不良轉歸對功能狀態(tài)和經濟負擔的負面作用有相加效應。從長遠角度來看,認知損害合并抑郁癥組的直接醫(yī)療費用和直接非醫(yī)療費用的成本效果比均高于僅認知損害組,說明抑郁可能加重了認知損害的疾病經濟負擔。來自美國的一項研究結果顯示,AD患者的功能狀態(tài)和抑郁癥狀與醫(yī)療保健成本顯著相關,伴有抑郁癥的AD患者的直接醫(yī)療費用比沒有抑郁癥的AD患者高出了3777美元[8],這與本研究結果基本一致。疾病經濟負擔的影響因素有很多,其中包括疾病的嚴重程度及合并癥。由于合并癥會促進疾病的惡化,因此,抑郁作為AD常見的精神合并癥會加重認知損害,進而加重疾病經濟負擔。此外,與AD有關的合并癥除了會增加非AD疾病的治療費用外,還會導致與AD有關的整體成本的上升[9]。

本研究還發(fā)現(xiàn),10年以后兩組患者均進展為AD患者,但認知損害合并抑郁癥組的進展速度要略快于僅認知損害組,這可能與兩種疾病存在共同的危險因素或潛在的神經退行性過程有關。在伴有抑郁癥的情況下,下丘腦-垂體-腎上腺軸失調,腦源性神經營養(yǎng)因子水平降低,而同型半胱氨酸水平升高,導致腦部異常,可能增加對AD型神經變性的易感性[10]。最近一項研究結果表明,慢性抑郁癥會導致額葉、海馬體和內嗅皮質的加速萎縮,從而加速了MCI進展為AD[11]。說明抑郁可能加快了疾病的進展速度,提示持續(xù)的抑郁癥狀可以較好地對MCI向AD的進展過程進行預測。

以往的國內研究[12-13]一般都是單獨研究AD患者當前或某一時間段的經濟負擔,沒有結合病程探討抑郁是否是AD潛在的危險因素,另外,也沒有研究合并抑郁對患者遠期經濟負擔和健康效果變化的影響。本研究根據是否患有抑郁將研究對象分為認知損害組和認知損害合并抑郁癥組,通過構建疾病進展的多狀態(tài)Markov模型模擬獲得遠期的累計成本和健康效果。Markov模型在衛(wèi)生經濟學中能進行有效的分析,其涉及參數的準確性和可及性是影響模型得到正確應用的重要因素,尤其是轉移概率[14]。此外,將所要分析的疾病病程從原來的連續(xù)性轉換為離散性[15],具有一定的剛性。本研究中轉移概率雖然是根據大樣本隊列研究數據計算獲得的,但不足之處在于未考慮其隨時間的變化,且隨訪次數較少,可能會出現(xiàn)偏倚。而且效用值是參考國外已發(fā)表的文獻綜述,由于人群異質性,生命質量狀況不同,可能會影響結果的估計。

綜上,抑郁可能加重了認知損害的疾病經濟負擔,加速了疾病進展。未來研究可進一步通過擴大樣本量調查,采用中介效應分析,探討認知損害與抑郁癥之間可能的中介變量。