聯合脆弱模型在含有終止事件的復發事件數據分析中的應用*

于智凱 郭 強 羅天娥△ 趙晉芳 段 燕

【提 要】 目的 探討聯合脆弱模型在含有終止事件的臨床復發事件數據分析中的應用及R軟件的實現。方法 收集肺癌患者復發數據(多次住院),構建聯合脆弱模型,擬采用最大懲罰似然估計(MPnLE)進行模型的參數估計,并評估肺癌患者個體內多次復發間的相關性以及復發事件與終止事件(死亡)間的相關性。結果 聯合脆弱模型分別評估了協變量對疾病復發進程與死亡進程的效應,同時也考慮了多次復發與死亡的相關性,結果解釋合理,軟件實現方便。結論 聯合脆弱模型可以充分挖掘含終止事件的肺癌患者復發數據所蘊含的信息,也可用于其他腫瘤患者預后因素的分析,為臨床診斷和治療提供統計學支持。

含終止事件的復發事件數據在臨床隨訪研究中非常多見,如肺癌患者一段時期內會經歷多次復發,最后因肺癌而死亡。數據特點是:(1)復發事件的發生是有時間順序的(同一個體在一段時間內可能會經歷多次復發,有先后順序,有縱向數據特點);(2)不同患者復發次數是不同的,即個體間存在異質性;(3)事件間存在相關性:同一患者多次復發事件間及復發事件與終止事件間存在相關;(4)存在刪失數據:在隨訪結束后感興趣的事件尚未發生或失訪等原因引起的是無信息刪失,因肺癌而死亡導致的刪失是有信息刪失[1-2]。針對此數據傳統的分析方法是對首次復發和死亡分別構建Cox比例風險模型,或者是對多次復發事件數據構建共享脆弱模型,對死亡構建Cox比例風險模型;這些方法都忽略了事件間的相關性,分析結果是有偏估計[3-4]

本文提出用聯合脆弱模型(joint frailty model)來分析含有終止事件的復發數據,在該模型里多次復發和死亡都是感興趣的結局事件,將反映疾病進展的多次復發稱為復發事件(recurrent event),將因肺癌而死亡稱為終止事件(terminal event)[3]。對多次復發事件和終止事件聯合構建脆弱模型,即建立復發風險和死亡風險函數,并用一個脆弱項來反映復發風險與死亡風險的相關性,該模型既考慮了同一個體多次復發的相關性,又考慮了患者多次復發和死亡的相關性,來探討多次復發和死亡的影響因素;并與共享脆弱模型和Cox比例風險回歸模型結果進行對比。

原理與方法

1.聯合脆弱模型

聯合脆弱模型(joint failty mdel)[5]是Rondeau(2007年)提出的用來分析含終止事件的復發事件數據,通過復發事件和終止事件的聯合進程來研究其影響因素。復發和死亡風險的聯合脆弱模型可以表示為[6]:

(1)

(2)

式中,θ為脆弱項的方差,若θ有統計學意義,說明復發事件間或者復發事件與死亡間存在相關性。將公式(2)與模型(1)結合起來:在脆弱項方差θ有統計學意義的基礎上,若α=0,即經假設檢驗α無統計學意義,表示死亡風險λi(t)與復發風險ri(t)相互獨立,λi(t)與ri(t)無相關性,聯合脆弱模型退化為共享脆弱模型和Cox比例風險回歸模型,此時v的方差解釋了復發事件間存在相關性。若α≠0,即經假設檢驗α有統計學意義,表示死亡風險λi(t)與復發風險ri(t)存在相關性,當α=1時,表示脆弱項對復發事件和死亡的效應相等,當α>1,表示死亡風險λi(t)與復發風險ri(t)存在正相關[11]。

2.參數估計

在給定vi,生存時間的條件分布為各時段生存時間分布的乘積,即:

將脆弱項的概率密度函數f(v)帶入,可推出邊際分布似然函數為

由此可推出聯合脆弱模型的對數似然函數表達式為[13]:

(3)

(4)

實例分析

本研究探討肺癌患者術后多次復發和死亡的相關因素,收集某醫院自2011年4月1日至2014年6月12日確診的肺癌住院患者156例,記錄每一位患者的性別、年齡、既往史、家族史、是否吸煙等一般資料,病理分型、分化程度、臨床分期、淋巴結是否轉移、腫瘤大小等臨床指標,同時記錄每一位患者的確診時間為隨訪進入時間,并記錄患者復發的時間及死亡時間,以2017年3月1日結束隨訪。數據見表1,變量賦值見表2。

表1 156例肺癌患者復發影響因素的部分數據

表2 變量賦值表

*以低水平為參照組

1.肺癌患者多次復發和死亡的統計描述

156例肺癌患者中有115例患者經歷了復發,占73.72%,復發次數最小值為0,最大值為10;140例患者經歷了終止事件死亡,占89.74%;115例復發患者中有99例患者死亡,占86.09%。按協變量分組來描述肺癌患者多次復發及死亡的頻數分布,結果見表3。

2.聯合脆弱模型與簡化模型的比較

針對肺癌患者術后多次復發并有死亡發生的數據,考慮復發與死亡的相關性,構建聯合脆弱模型;不考慮復發與死亡的相關性,對多次復發事件構建共享脆弱模型,對死亡構建Cox比例風險模型;探討肺癌患者復發和死亡的影響因素,并將聯合脆弱模型與簡化模型(共享脆弱模型和 Cox 比例風險模型)結果進行比較,見表4。數據分析使用R3.4.1軟件實現,需要加載的程序包:survival,frailtypack。

表3 按協變量分組描述肺癌患者多次復發和死亡的頻數分布

表4 聯合脆弱模型與簡化模型部分結果比較

*:表示在檢驗水準是0.05時有統計學意義。對于復發事件，簡化模型為共享脆弱模型；對于死亡事件，簡化模型為Cox比例風險模型。

由表4模型結果比較可見:共享脆弱模型與聯合脆弱模型多次復發事件影響因素分析部分相比,大多數協變量的效應被低估;同時聯合脆弱模型θ=1.09,共享脆弱模型θ=0.53,可見脆弱項的方差也被低估。同樣Cox比例風險模型與聯合脆弱模型死亡影響因素分析部分相比,大多數協變量的效應被低估。本研究結果與Rondeau(2007)[5]的模擬數據結果及濾泡型淋巴瘤的預后分析結果一致,即協變量的效應被低估。

可見如果忽略多次復發和死亡的相關性,分別采用共享脆弱模型和Cox比例風險模型研究多次復發及死亡的影響因素,會使參數估計結果不準確,也會低估脆弱項的方差θ,因此從理論研究和實例分析均可見聯合脆弱模型分析結果較為合理。

目前針對不同聯合脆弱模型擬合優度的評價,多采用似然交叉驗證的近似值(LCVa)作為標準,絕對值越小,模型擬合效果越好[14-15];從計算公式Cox比例風險模型僅用于結局事件發生一次的情況,無法分析多次復發事件的相關性及影響因素。

綜上所述,針對含有終止事件的復發事件數據的分析方法,本文介紹的聯合脆弱模型優于兩類簡化模型。

3.聯合脆弱模型的分析結果

表5 聯合脆弱模型的參數估計結果

*:表示在檢驗水準是0.05時有統計學意義。

以肺癌患者多次復發和死亡作為感興趣事件建立聯合脆弱模型,結果見表5。在考慮復發和死亡的相關性的前提下,肺癌患者多次復發影響因素為:在控制其他因素不變的情況下,性別對多次復發的影響有統計學意義(Z=2.064,P=0.039),女性患者復發風險是男性患者的2.01倍,RR95%CI為(1.04,3.91);分化程度對多次復發的影響有統計學意義(Z=1.979,P=0.048),分化程度低的患者復發風險是分化程度中的患者的1.81倍,RR95%CI為(1.01,3.25);臨床分期III期對多次復發的影響有統計學意義(Z=3.192,P=0.001),III期患者復發風險是I～II期患者的2.24倍,RR95%CI為(1.37,3.68);臨床分期IV期對多次復發的影響有統計學意義(Z=3.698,P<0.001),IV期患者復發風險是I～II期患者的2.28倍,RR95%CI為(1.47,3.52);淋巴結轉移對多次復發的影響有統計學意義(Z=4.212,P<0.001),有淋巴結轉移的患者復發風險是無淋巴結轉移的患者的2.60倍,RR95%CI為(1.67,4.06);既往史對多次復發的影響有統計學意義(Z=2.715,P=0.007),有既往史的患者復發風險是無既往史的患者的1.63倍,RR95%CI為(1.15,2.33);家族史對多次復發的影響有統計學意義(Z=4.396,P<0.001),有家族史的患者復發風險是無家族史的患者的2.33倍,RR95%CI為(1.60,3.40)。

肺癌患者死亡的影響因素為:在控制其他因素不變的情況下,分化程度對死亡的影響有統計學意義(Z=2.325,P=0.020),分化程度低的患者死亡風險是分化程度中的患者的2.82倍,RR95%CI為(1.18,6.76);臨床分期III期對死亡的影響有統計學意義(Z=3.403,P<0.001),III期患者死亡風險是I～II期患者的4.28倍,RR95%CI為(1.85,9.88);臨床分期IV期對死亡的影響有統計學意義(Z=4.143,P<0.001),IV期患者死亡風險是I～II期患者的4.32倍,RR95%CI為(2.16,8.62);淋巴結轉移對死亡的影響有統計學意義(Z=3.517,P<0.001),有淋巴結轉移的患者死亡風險是無淋巴結轉移的患者的3.81倍,RR95%CI為(1.81,8.04);家族史對死亡的影響有統計學意義(Z=2.961,P=0.002),有家族史的患者死亡風險是無家族史的患者的2.42倍,RR95%CI為(1.35,4.34);既往史對死亡的影響有統計學意義(Z=2.420,P=0.016),有既往史的患者死亡風險是無既往史患者的2.16倍,RR95%CI為(1.16,4.03)。

綜上所述,在控制其他因素不變的情況下,女性、分化程度低、臨床分期III～IV期、有淋巴結轉移、有既往史及有家族史是肺癌患者多次復發的危險因素;分化程度低、臨床分期III～IV期、有淋巴結轉移、有家族史及有既往史是肺癌患者死亡的危險因素。脆弱項的方差(θ=1.09,P<0.001)和系數α(α=1.53,P<0.001)均有統計學意義,說明肺癌患者多次復發事件間有相關性,復發事件與死亡間存在正相關,進一步說明對該數據擬合聯合脆弱模型是合適的。

討 論

在臨床隨訪研究中,常遇到含有終止事件(死亡)的復發事件數據,這樣的數據結構比較復雜,復發事件間存在相關性,復發與死亡存在相關性,復發時間也有刪失,需采用復雜的脆弱模型來分析。如果將終止事件死亡看作無信息刪失,對多次復發事件構建共享脆弱模型,會因忽視死亡與復發間的相關性,導致協變量效應的估計不準確;本文采用聯合脆弱模型,在考慮復發和死亡相關性的基礎上,分別探討復發事件和死亡的影響因素,即通過脆弱項將復發事件和死亡的風險函數進行聯合建模。此模型充分挖掘了數據蘊含的信息,結果解釋更合理。

本文研究采用的聯合脆弱模型,采用最大懲罰對數似然法(MPnLE)進行參數估計,利用脆弱項的方差和系數α來解釋患者多次復發事件間的相關性及復發和死亡的相關性是否存在。本文結合肺癌患者隨訪實例進行分析,用156例含終止事件(死亡)的肺癌患者復發數據構建聯合脆弱模型,結果顯示影響肺癌患者多次復發和死亡的風險因素不全相同;復發風險和死亡風險存在正相關,即多次復發會增加肺癌患者的死亡風險。

研究不足:(1)本文探討的聯合脆弱模型來研究多次復發和死亡的相關性,尚不能估計相關強度,有待拓展此模型。(2)本次收集肺癌患者的臨床指標都是在確診后的首次記錄,有待將多次入院的臨床指標以縱向數據的形式記錄下來,即在模型中加入分析重復測量數據的混合效應模型來擴展聯合脆弱模型。