腦卒中后抑郁患者的炎性因子和腦源性神經營養因子水平變化及相關性分析

李玉雄，郭子運，張雄新

腦卒中具有高發病率、高病死率和高致殘率的特點，已成為全世界成年人第二死因與第一致殘原因，除了常見的各種神經功能缺損之外，不少患者還伴有明顯的抑郁癥狀，如冷漠、喪失興趣、睡眠障礙、情緒低落等，即腦卒中后抑郁(post stroke depression, PSD)[1]。作為腦卒中常見的并發癥，PSD又屬于繼發性抑郁癥，一般老年人發病較多，但近年來其發病率不斷上升且逐漸青年化，不僅會影響腦卒中康復過程中的生活質量和神經功能，還會增加再發卒中的風險[2]。目前，關于PSD的發生機制尚未完全明確，相關學者認為腦卒中患者神經遞質的異常分泌、神經營養狀態的損傷及神經細胞的過度凋亡均可能導致PSD發生[3]。腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)屬于神經營養因子，與患者神經營養狀態密切相關，被認為是腦卒中后神經元再生的關鍵因子，且已被臨床學者證實與PSD相關[4-5]。本文進一步觀察PSD患者BDNF和炎性因子水平變化情況，并分析二者的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月—2017年6月在我院神經內科確診及住院治療的98例腦卒中患者為研究對象，根據是否發生PSD將其分為PSD組35例和無PSD組63例。PSD組男21例，女14例；年齡45～77(53.59±6.86)歲；受教育年限6～16(12.22±3.10)年；其中有心臟病6例、高血壓病史7例、糖尿病病史9例，有吸煙史7例、飲酒史10例。無PSD組男38例，女25例；年齡48～76(55.28±7.55)歲；受教育年限4～16(12.45±2.79)年；其中有心臟病10例、高血壓病史13例、糖尿病病史16例，有吸煙史21例、飲酒史19例。兩組上述基線臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準 腦卒中以《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中相關診斷標準為依據[6]，臨床主要表現為不同程度的頭痛和(或)頭暈、意識障礙、言語欠清晰、視物模糊、口角歪斜、肢體無力、局部癱瘓等，均經頭顱CT或MRI證實。PSD結合《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》中“抑郁癥的診斷標準”進行診斷[7]，且漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)[8]總分>20分，抑郁自評量表(self rating depression scale, SDS)總分>50分。

1.3納入與排除標準 ①納入標準：年齡19～80歲；入院時美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)[9]評分4～12分；神志清楚或治療后意識清楚，能完成相關量表評估和配合臨床檢查；近期未服用抗抑郁藥物；臨床資料及隨訪資料完整；對本研究的目的和意義知情，且自愿參與研究；本研究經醫院倫理委員會批準同意。②排除標準：臨床診斷為心源性卒中；動靜脈畸形、動脈瘤、顱內腫瘤、煙霧病、血管炎等非動脈粥樣硬化所致的腦卒中；存在嚴重心、肺、肝、腎及血液系統疾病或功能障礙；因嚴重視力、聽力、意識及理解障礙無法完成相關檢查；腦卒中之前已明確或可疑的抑郁癥患者；觀察期間死亡、再次卒中或出血性轉化；拒絕參與及中途退出。

1.4相關量表評估 采用NIHSS評分評估兩組神經功能缺損程度，評分越高神經功能缺損越嚴重；采用HAMD、SDS評分評估兩組抑郁程度，HAMD評分≥17分為抑郁，>24分為重度抑郁；SDS評分50～59分為輕度抑郁，60～69分為中度抑郁，70分以上為重度抑郁。

1.5指標檢測 采集兩組空腹12 h后肘靜脈血10 ml，室溫下3000 r/min離心5 min，取上層血清標本。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測BDNF與相關炎性因子水平，包括高敏C反應蛋白(high-sensitivity C reactive protein, hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-2、IL-6。所有檢測均嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1兩組NIHSS、HAMD和SDS評分比較 PSD組NIHSS、HAMD和SDS評分均顯著高于無PSD組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腦卒中患者的NIHSS、HAMD和SDS評分比較分)

2.2兩組血清BDNF與炎性因子水平比較 PSD組血清BDNF水平顯著低于無PSD組，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2和IL-6水平顯著高于無PSD組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腦卒中患者的血清BDNF與炎性因子水平比較

2.3不同抑郁程度PSD患者血清BDNF與炎性因子水平比較 輕度、中度、重度抑郁PSD患者血清BDNF水平依次降低，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平依次升高，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同抑郁程度PSD患者血清BDNF與炎性因子水平比較

2.4抑郁程度與血清BDNF及炎性因子的相關性 PSD患者抑郁程度與血清BDNF呈高度負相關(r=-0.83，P<0.05)，與血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈中度正相關(r=0.55、0.56、0.52和0.51，P均<0.05)，與IL-6呈高度正相關(r=0.81，P<0.05)。

2.5血清BDNF與相關量表評分及炎性因子的相關性 PSD患者血清BDNF水平與NIHSS、HAMD和SDS評分呈中度負相關(r=-0.51、-0.51、-0.53，P均<0.05)，與血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈高度負相關(r=-0.85、-0.82、-0.80、-0.87，P均<0.05)。

3 討論

PSD的發生涉及心理-社會-生物因素3個方面，目前其具體病因和發病機制尚不明確。人體神經-內分泌-免疫系統之間相互發生聯系和作用，共同對體內環境穩定狀態進行有效調節和維持；同時，大腦與免疫系統構成一種雙向調控的聯絡網，其中炎性因子大量激活可導致人體在生理、行為、情感和認知等方面出現顯著性改變[10]。有學者通過研究抑郁癥的發病機制發現，hs-CRP、TNF-α、IL-6等與非器質性抑郁癥之間存在密切的相關性，炎性因子能有效調節機體免疫狀態，還可廣泛調節中樞神經系統，對神經遞質分泌、合成及生理代謝產生重要影響，并且推斷血清相關炎性因子在抑郁癥、缺血性腦疾病等發病機制中扮演重要角色[11-12]。還有研究證實，非器質性抑郁癥患者血清IL-1、IL-2、IL-6、hs-CRP、TNF-α等細胞因子表達水平明顯升高，認為PSD患者與上述炎性因子表達水平失衡存在密切的相關性，在PSD的發病機制中發揮著重要的作用[13]。牛海玲等[14]研究發現，發病第28天時PSD組血清IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α表達水平明顯高于無抑郁癥腦卒中患者，且重度抑郁癥患者體內免疫系統均被激活，進而產生炎性反應，而輕、中度抑郁癥患者體內免疫系統可能被抑制。

本研究結果顯示，與無PSD組比較，PSD組血清BDNF水平顯著降低，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平顯著升高，且輕度、中度、重度抑郁患者血清BDNF水平依次降低，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平依次升高，提示上述炎性因子可能參與PSD的發生發展。BDNF是神經營養因子家族中的主要成員，廣泛分布于腦組織與外周血，其中在海馬齒狀回和皮層的含量最高，具有神經細胞營養、修復和再生調控等生理功能[15]。傅曉艷等[16]的研究證實，在PSD大鼠海馬內BDNF的過表達可改善對PSD的抑郁樣行為，發揮神經保護作用。李婛等[17]研究結果顯示，血清BDNF水平是PSD的獨立保護因素，并指出BDNF可降低谷氨酸興奮對神經元的不良反應，可營養支持5-羥色胺神經元、多巴胺神經元及增強突觸的動力，是腦卒中后神經元再生的關鍵分子。趙軻等[18]的研究結果則顯示，非PSD患者的BDNF水平著高于PSD組，HAMD、NIHSS評分顯著低于PSD組，認為早期檢測血清BDNF可作為預測PSD的生物學指標，與本研究上述觀點相符。

此外，本研究相關性分析結果顯示，PSD患者抑郁程度與血清BDNF呈高度負相關，與血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈中度正相關，與IL-6呈高度正相關，且PSD患者血清BDNF水平與NIHSS、HAMD和SDS評分呈中度負相關，與血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈高度負相關。進一步證實了炎性因子及BDNF在PSD發病機制中的重要地位，且二者具有顯著相關性，可相互影響。與李曉鶴[19]的觀點一致。為此，建議臨床應該針對PSD患者給予積極治療，重點調節其血清炎性因子及BDNF水平以減輕神經功能損傷及抑郁程度。