奧司他韋聯(lián)合痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎的效果及安全性

連玉菲，劉洪濤，高海祥，高樹卉，閆 莉

病毒性肺炎常見于嬰幼兒，6個(gè)月以內(nèi)嬰兒最為常見，其發(fā)生率程逐年上升趨勢(shì)[1]。該病以冬春季多發(fā)，臨床上常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息、肺部啰音等癥狀體征，病情遷延不愈，嚴(yán)重者可出現(xiàn)酸中毒、心力衰竭、休克、呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命健康[2-3]。病毒性肺炎以社區(qū)獲得型多見，病毒類型以呼吸道合胞病毒、副流感病毒及流感病毒為主。目前臨床上治療小兒病毒性肺炎常以抗病毒藥物對(duì)癥治療為主，但因不良反應(yīng)明顯，以及長(zhǎng)期濫用抗生素導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生，導(dǎo)致患兒癥狀體征消失緩慢，妨礙患兒的正常發(fā)育及成長(zhǎng)。隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥的快速發(fā)展，中藥制劑痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹提煉而成，具有清熱解毒、止咳化痰的功效，以獨(dú)特的療效和安全的可靠性，在治療病毒性肺炎中取得理想的效果[4]。本研究觀察奧司他韋聯(lián)合痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》關(guān)于病毒性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，先驅(qū)感染癥狀明顯，根據(jù)患兒入院時(shí)咳嗽、咳痰、高熱、喘息、肺部啰音等臨床癥狀，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯痰鳴音及喘鳴音，經(jīng)X線檢查可判斷為肺部感染；均出現(xiàn)免疫球蛋白G水平升高，血清學(xué)檢查或者呼吸道分泌物檢測(cè)出病毒；患者中醫(yī)辨證為痰熱閉肺證，癥見發(fā)熱，咳嗽喘促，鼻翼扇動(dòng)，喉中痰鳴，口干咽紅，舌紅，苔黃，脈弦滑或指紋紫滯。②排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；合并肺炎支原體、真菌感染者；考慮細(xì)菌感染者；入院前2周內(nèi)使用痰熱清注射液或者奧司他韋者；合并高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肝腎功能不全、心肺功能障礙者或免疫缺陷者；長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑者。

1.2一般資料 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)選取2016年10月—2017年10月我院確診為病毒性肺炎的患兒120例。按照治療方法不同將患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。觀察組男34例，女26例；年齡4個(gè)月～13(4.3±1.4)歲；病程(3.6±0.9)d。對(duì)照組男32例，女28例；年齡3個(gè)月～12(4.5±1.5)歲；病程(3.5±0.8)d。兩組年齡、性別和病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 入院后所有患兒均給予止咳化痰、平喘、抗過(guò)敏以及保持氣道通暢等常規(guī)治療，以及霧化、退熱、叩背排痰、理療等綜合治療。對(duì)照組同時(shí)給予痰熱清注射液(上海凱寶藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20030054)0.5 ml/kg，最高不超過(guò)10 ml，溶于5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1/d，5～7 d為1個(gè)療程，治療2～3個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予磷酸奧司他韋膠囊(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20090076)治療，體重<15 kg患兒口服15 mg，體重15～23 kg口服20 mg，體重24～40 kg口服30 mg，體重>40 kg口服35 mg，2/d，連續(xù)服用5 d。觀察兩組臨床療效。

1.4觀察指標(biāo) ①臨床療效按照衛(wèi)生部頒發(fā)的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則劃分為[6-7]，痊愈：患者4 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，肺部啰音和咳嗽均消失，X線顯示肺部炎癥完全吸收，不存在并發(fā)癥，實(shí)驗(yàn)室檢查在治療2周內(nèi)恢復(fù)正常；顯效：1周內(nèi)體溫降至正常，X線顯示肺部炎癥大部分被吸收，病情基本緩解，肺部啰音消失，咳嗽減輕，有輕微或無(wú)并發(fā)癥，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均未完全恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：患者臨床癥狀、體征只有1項(xiàng)改善，余未見明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：患者體溫1周內(nèi)無(wú)顯著下降，X線顯示肺部炎癥和肺部啰音均存在，咳嗽加重或無(wú)緩解，且并發(fā)癥較重。總有效率=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。②觀察記錄兩組治療過(guò)程中熱退時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間以及住院時(shí)間；③監(jiān)測(cè)并對(duì)比兩組治療前后的呼吸頻率(RR)、每公斤潮氣量(VT)、吸氣時(shí)間(TI)、呼氣時(shí)間(TE)、呼氣達(dá)峰時(shí)間(TPTEF)、呼氣達(dá)峰容積(VPTEF)，并計(jì)算達(dá)峰時(shí)間比值(TPTEF/TE)和達(dá)峰容積比值(VPTEF/VE)；④檢測(cè)并對(duì)比兩組治療前后血清白介素-2(IL-2)和白介素-2受體(IL-2R)。⑤觀察是否出現(xiàn)皮疹、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，必要時(shí)復(fù)查肝腎功能及心電監(jiān)護(hù)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組病毒性肺炎患兒的臨床療效比較[例(%)]

2.2癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較 觀察組的熱退時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間以及住院時(shí)間明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3治療前后呼吸及肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組RR、VT、TPTEF/TE和VPTEF/VE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的RR低于治療前，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，兩組的VT、TPTEF/TE和VPTEF/VE均高于治療前，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組病毒性肺炎患兒癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較

表3 兩組病毒性肺炎患兒治療前后呼吸及肺功能指標(biāo)比較

2.4治療前后血清IL-2及IL-2R水平比較 治療前，兩組血清IL-2及IL-2R水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-2水平高于治療前，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，兩組血清IL-2R水平低于治療前，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組的血尿常規(guī)及肝腎功等指標(biāo)未見異常。見表5。

表4 兩組病毒性肺炎患兒治療前后血清白介素-2及白介素-2受體水平比較

表5 兩組病毒性肺炎患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

嬰幼兒因機(jī)體發(fā)育不完善，免疫力低下，難以抵抗外界病原體的侵襲，常受到細(xì)菌、病毒、支原體等病原菌的感染，引起呼吸系統(tǒng)疾病。小兒病毒性肺炎多因病毒性上呼吸道感染控制不佳，導(dǎo)致肺部炎癥。本病季節(jié)性強(qiáng)，具有流行性，故應(yīng)注意疾病的防控，避免出現(xiàn)流行或爆發(fā)的趨勢(shì)[8-9]。小兒病毒性肺炎的發(fā)病與免疫功能狀態(tài)、病毒毒力、患者年齡及感染途徑關(guān)系密切，且以飛沫傳播途徑為主，吸入性感染，從上呼吸道蔓延至肺部[10-11]。小兒病毒性肺炎主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，肺泡間隔以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主；病理可見肺泡水腫，大量纖維蛋白透明膜形成，擴(kuò)大肺泡間彌散間距；影像學(xué)檢查X線片可見肺紋理增多紊亂，或呈彌漫性陰影，或點(diǎn)片狀陰影，嚴(yán)重者病灶實(shí)變[12-13]。顯微鏡下觀察巨噬細(xì)胞及肺泡間質(zhì)，可發(fā)現(xiàn)大量病毒包裹體，這也是釋放炎性因子，導(dǎo)致呼吸道平滑肌收縮、痙攣，患者咳嗽、喘息的主要發(fā)病因素[14]。小兒病毒性肺炎病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)酸中毒、心力衰竭、休克、呼吸衰竭，具有發(fā)病快，病情進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)可導(dǎo)致死亡，早期發(fā)病癥狀不典型等特點(diǎn)[15]。因此，為防止病情加重，及時(shí)、準(zhǔn)確、合理選擇抗病毒藥物治療就極為重要。因目前臨床抗生素使用泛濫，導(dǎo)致常規(guī)抗病毒藥物療效較差，隨著病毒類型的不斷變化、增加，尚未發(fā)現(xiàn)治療小兒病毒性肺炎的特效抗病毒藥物。

臨床治療病毒性肺炎的方法包括抗病毒、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素抗感染等，但由于嬰幼兒呼吸道尚未發(fā)育成熟，對(duì)支氣管擴(kuò)張劑與糖皮質(zhì)激素耐受性好壞不一，且療效有限[16-18]。目前，治療病毒性肺炎較常用的抗病毒藥物有奧司他韋、金剛烷胺、利巴韋林及更昔洛韋等；金剛烷胺由于不良反應(yīng)及耐藥問(wèn)題在兒科的使用受到限制，更昔洛韋主要用于巨細(xì)胞病毒肺炎，利巴韋林在國(guó)內(nèi)主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎及支氣管炎，其最突出的不良反應(yīng)是貧血和明確的生殖毒性，還可能加重心臟問(wèn)題，導(dǎo)致致命性心臟意外[19]。奧司他韋是具有特異性抗病毒的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，口服后迅速吸收，經(jīng)肝臟和腸壁酯酶轉(zhuǎn)化為奧司他韋羥酸，與感染病毒包膜上神經(jīng)氨酸酶特異性活性位點(diǎn)結(jié)合，可強(qiáng)效抑制病毒氨酸酶糖蛋白表達(dá)，同時(shí)阻斷該蛋白的活性，致病病毒顆粒不易被釋放、擴(kuò)散，發(fā)揮抗病毒作用[20-21]；還能控制氣道分泌炎性介質(zhì)，改善患兒炎性反應(yīng)，減輕肺部癥狀體征[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，奧司他韋最佳作用時(shí)間為48 h內(nèi)，故早期口服奧司他韋治療小兒病毒性肺炎能起到顯著療效，可以減少患兒發(fā)熱時(shí)間，控制肺炎癥狀，但并不能完全縮短整個(gè)病程[23-24]。奧司他韋的主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉以及中耳炎、鼻竇炎、皮炎、哮喘發(fā)作等，且該藥物著重抗病毒，對(duì)患者機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用有限，遠(yuǎn)期療效不理想[25-26]。

小兒病毒性肺炎屬于中醫(yī)學(xué)“發(fā)熱”、“咳嗽”的范疇[27-28]。痰熱清注射液是由黃芩、金銀花、連翹、山羊角、熊膽粉等中藥提煉而成[29-31]。其中黃芩、金銀花、連翹均具有清熱解毒之功效，山羊角平肝熄風(fēng)、解熱，熊膽粉祛痰平喘、解痙攣，諸藥共奏清熱解毒、止咳化痰、解痙平喘的功效[32-34]。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液不僅對(duì)呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒等敏感，還適用于細(xì)菌感染者，通過(guò)抑制神經(jīng)中樞發(fā)熱介質(zhì)，阻斷免疫細(xì)胞超敏變態(tài)反應(yīng)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，還有清除自由基、抗氧化反應(yīng)等效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，痰熱清注射液可以抑制肺部炎性增生、滲出，減輕肺部炎性反應(yīng)及肺間質(zhì)水腫，改善組織缺氧狀態(tài)，降低內(nèi)毒素炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平[35]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的臨床療效、熱退時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間以及住院時(shí)間均明顯優(yōu)于對(duì)照組；說(shuō)明奧司他韋聯(lián)合痰熱清注射液能夠發(fā)揮協(xié)同作用，改善患兒臨床癥狀和體征。經(jīng)治療后，觀察組的呼吸和肺功能指標(biāo)及IL-2及IL-2R水平均優(yōu)于對(duì)照組；提示兩藥聯(lián)用能有效降低肺間質(zhì)及肺泡間充血、滲出等炎性反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)差異，且均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；提示兩藥聯(lián)合用藥安全可靠，并能預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[36]。

綜上所述，奧司他韋聯(lián)合痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎效果顯著，能有效緩解臨床癥狀和體征，增強(qiáng)呼吸及肺功能，且具有較高的安全性。但本次研究樣本含量較小，更深入的研究還需要大樣本的觀察。