中老年患者血管母細胞瘤臨床病理分析

王 帥，梅 麗，齊文超，趙野杉

(1.吉林省腫瘤醫院 病理科，吉林 長春130012；2.吉林大學白求恩第一醫院 聯合超聲科)

血管母細胞瘤(HB)是一種組織起源未定的少見的神經系統腫瘤，WHO 定義為I級，該腫瘤可發生于任何年齡，文獻報道35 d[1]-75歲[2]均可發生，流行病學提示一般好發于成年人，目前研究將HB分為散發性HB和VHL綜合征性HB[3]。散發性HB好發于成年人，以幕上病變及小腦半球病變者居多。Von Hippel-Lindau 綜合征(VHL )是一種常染色體顯性遺傳病，為一組家族性多發性多器官性良惡性腫瘤癥候群，以中樞神經系統HB、視網膜HB、腎細胞癌、腎囊腫、嗜鉻細胞瘤、胰腺內分泌腫瘤等為特點。VHL綜合征性HB好發于年輕人，平均年齡21-36歲，可發生于中樞神經系統任何部位。本文回顧性研究7例50歲以上的中老年HB患者的臨床病理資料，探討其臨床病理學特點及遺傳學特征。

1 材料與方法

1．1臨床資料回顧 2009 年-2017 年吉林省腫瘤醫院病理科診斷的血管母細胞瘤(HB) 中老年患者7例，均為散發型，其中男性 3例，女性 4 例，年齡 50-75 歲(表1)。患者多數因頭痛、頭暈、走路不穩等癥狀入院。影像學檢查均提示為小腦低密度囊實性占位。其中 5 例為囊性占位，T1WI呈低信號，T2WI及壓水呈高信號，DWI上呈低信號，增強后可見少許囊壁強化(圖1) ，另外 2 例為實性占位， T1WI上以稍低信號為主，T2WI上以稍長 T2 信號為主，腫瘤內信號欠均勻，局部似有血管與腦膜相連，邊界清楚，周圍可見片狀水腫帶。

表1 7例血管母細胞瘤臨床病理資料

1．2方法選取手術切除標本，經過 10%的中性福爾馬林固定液充分固定24 h以上，快速石蠟包埋，常規HE 切片染色和免疫組織化學染色。免疫組化采用 ENVISION 兩步法，用羅氏VENTANA全自動免疫組化染色機進行染色。免疫組化抗體選用CK、VIM、Galectin-3、Ki67、 S-100、CD56、CD31、CD34、GFAP、CD10、EMA、CGA、SYN、NSE、α-Inhibin 均購自北京中杉金橋公司。

2 結果

2.1大體檢查腫瘤直徑 2.2-4 cm 不等，切面呈灰紅色或暗紅色，腫瘤破碎，局部可見包膜樣組織，質地較軟，局部實性區切面灰紅色，質軟細膩。

2．2鏡下檢查HB腫瘤細胞主要由兩種成分構成:空泡狀體積較大的大間質細胞和豐富的毛細血管網。一般根據空泡狀間質細胞的豐富程度將HB分為細胞亞型和網狀亞型(圖2、3) ，空泡狀的間質細胞實際上也是腫瘤成分，一般細胞核大小不一，偶爾可見具有非典型性的細胞核，而且細胞核深染，通常情況下罕見病理性核分裂像。另外鏡下最具特征的特點是胞漿富含脂質空泡，從而形成教科書所說的HB典型“透明細胞”形態，當然在臨床病理診斷時要注意和轉移性腎透明細胞癌鑒別。空泡狀間質細胞分布于豐富的毛細血管網間一般情況呈散在或片狀。

2．3免疫組化空泡狀大間質細胞通常表達 NSE(圖4) 、S-100(圖5) 、Galectin-3(圖6)、CD56(圖7)、VIM，7例中有4例表達α-Inhibin(圖8)；CK、GFAP、CGA、SYN、CD10、EMA均呈陰性表達。空泡狀大的間質細胞通常不表達內皮細胞標記物，如CD34(圖9)、 CD31等。但是毛細血管網的血管內皮通常表達 CD31、CD34、 VIM，通常腫瘤細胞Ki-67 增殖指數 <1%(圖10)，如果Ki-67指數表達高，診斷一定要謹慎。

圖1 T1WI呈低信號，T2WI及壓水呈高信號，DWI上呈低信號，增強后少許囊壁強化

血管母細胞瘤根據間質細胞成分的豐富程度分為細胞型(圖2HE染色100倍)和網狀亞型(圖3HE染色100倍)；間質腫瘤細胞表達：免疫組化染色NSEX100倍(圖4) 、S-100X100倍(圖5) 、Galectin-3X100倍(圖6)、CD56X100倍(圖7)、α-InhibinX100倍(圖8)；間質細胞不表達CD34X100倍(圖9)；Ki-67增殖指數<1%(圖10)。

3 討論

3．1臨床特征

血管母細胞瘤是一種少見的神經系統腫瘤，目前研究組織起源未定，WHO 定義為I級，通常由空泡狀體積較大的大間質細胞和豐富毛細血管構成。大約25%的HB與VHL綜合征相關。(VHL病通過常染色體顯性遺傳，以中樞神經系統和腎透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺以及視網膜發生毛細血管性血管母細胞瘤為特點。基因檢測該種腫瘤是由VHL腫瘤抑制基因胚系突變所致，常位于染色體3p25-26。其調節細胞周期和血管生成與該蛋白有非常密切的關系)。臨床上中樞神經系統的任何部位都可以發生HB。但是一般散發性的HB還是好發于小腦，而VHL相關HB位于小腦、腦干和脊髓，幕上病變罕見[3]。VHL患者在不同部位可發生多發性血管母細胞瘤，多發性腫瘤總是毫無例外地發生于VHL患者。

HB一般生長速度比較緩慢。發生于小腦的腫瘤多數呈囊狀，在腦干和脊髓發生的HB卻常常為管狀。臨床上通常顱內壓增高，可能因為囊性組織或實體腫瘤阻塞腦脊液循環所致。另外分泌紅血球生成素或造成繼發性紅細胞增多癥也是HB一個特點。神經影像增強MRI已經成為臨床診斷的常用首選方法，其不僅可以清晰顯示腫瘤結節狀增強影，而且還可以顯示與其相連的囊和管， MRI平掃囊性部分 T1WI 呈略高于腦脊液低信號、T2WI 高信號，瘤結節T1WI 呈略低信號，增強后明顯強化，瘤周無或輕度水腫[4]。實性型在 T1WI 呈等、稍低信號混雜，T2WI 呈等、高信號混雜占位效應明顯而水腫輕;腫瘤內部信號欠均勻[4]。此法已在臨床上凸顯其這些方面優勢，所以血管造影和CT臨床診斷中逐漸被其替代。一般情況下有經驗的臨床醫生和放射線醫生根據病變發生部位及影像學特點就可以做出明確診斷。因此多學科的討論對于病理醫生明確病理診斷是十分必要的。

3．2病理特征

HB大體檢查通常表現為界限清楚的結節，由于血管豐富而呈現紅色或粉紅色，有時腫瘤因富含脂肪成分而呈現淡黃色。鏡下形態主要由兩種成分構成：空泡狀體積較大的大間質細胞和豐富的毛細血管網。一般根據空泡狀間質細胞的豐富程度將HB分為細胞亞型和網狀亞型。空泡狀的間質細胞實際上也是腫瘤成分，一般細胞核大小不一，偶爾可見具有非典型性的細胞核，而且細胞核深染，通常情況下罕見病理性核分裂像。另外鏡下最具特征的特點是胞漿富含脂質空泡，從而形成教科書所說的HB典型“透明細胞”形態，當然在臨床病理診斷時要注意和轉移性腎透明細胞癌鑒別。空泡狀間質細胞分布于豐富的毛細血管網間一般情況呈散在或片狀。免疫組化染色在鑒別診斷中也是十分有幫助的：細胞角蛋白、EMA和全上皮抗原陰性可用于鑒別診斷中，HB通常不表達這些抗體。另外HB通常易出血，可能由于該腫瘤富含血管的原因。腫瘤常見囊性變，但一般無明顯壞死。周圍反應性的組織中可觀察到Rosenthal纖維，尤其囊壁內更為明顯。HB腫瘤的界限通常清楚、明顯，周圍的神經組織很少見到腫瘤細胞的浸潤。病理性核分裂像少見，Ki67標記<1%。免疫組織化學間質腫瘤細胞和內皮細胞的表達不同。間質細胞通常表達免疫組化標記物NSE、波形蛋白、神經細胞粘附分子。間質細胞一般罕見表達GFAP。有文獻報道間質細胞可以表達皮生長因子受體(EGFR)mRNA，而且高表達表，但行基因檢測EGFR并不表現為擴增。轉化生長因子(TGF-α)和EGFR配體在HB的細胞亞型中也可以高表達。作為原始調節因子血管內皮生長因子(VEGF)是調節生理和病理血管生成的，所以在HB間質細胞中也可以呈現高表達。有研究提示旁分泌和自分泌生長因子-受體環也與HB間質細胞形成有關，故在細胞亞型腫瘤細胞也可高表達內皮細胞受體。大部分HB腫瘤內含有肥大細胞，VEGF與肝磷脂結合。包括血小板衍生生長因子和其它血管生長因子受體，在HB的內皮細胞中也可表達。最近有研究指出Galectin-3可作為診斷 HB的特異性標記物，其中顯示間質細胞恒定表達[5]。本研究7例病例Galectin-3均陽性，提示該標記對于該腫瘤的診斷具有非常明確的意義。

3．3生物學行為、治療及預后

由于現代纖維外科技術的的突飛猛進，中樞神經系統HB的預后已經有了很大改善，使得散發性HB死亡率大幅度降低，其所造成的持續性神經缺陷也非常罕見。中樞神經系統HB在VHL疾病中是最常見的死亡原因，其次為腎細胞癌。VHL患者的預期中位壽命49歲，因此臨床指南建議VHL病人應在10歲以后即開始MRI定期檢查。另外有研究報道20%到50%之間的散發性HB患者可以檢測到VHL基因的體細胞突變，因此在散發性HB的發病過程中可能還有其它機制[6]，這些機制還等待我們繼續去發現。