重型β地中海貧血的輸血治療研究進展

韋海春 鄭敏

[摘要]地中海貧血（簡稱地貧）是一種世界范圍內嚴重的公共衛生問題，在我國以廣東、廣西為高發區域。重型β地貧是由于β珠蛋白生成減少或缺失導致α珠蛋白鏈不平衡積累而產生的無效造血或溶血性貧血，為嚴重致死性疾病。患者出生3～6個月即開始出現慢性進行性溶血，并伴隨發育遲緩、面色蒼白、肝脾腫大等癥狀，隨著病情的加重繼而出現骨骼的膨脹，如果不輸血治療，其壽命只有5歲。盡管重型β地貧患者經規范輸血治療后壽命明顯延長，但反復輸血致使鐵過載而發生甲狀腺功能減退、糖尿病、性功能低下等并發癥。規范的祛鐵治療能減輕患者的鐵負荷，但是長期祛鐵又嚴重影響患者的生活質量，故依從性較差。近年來，使用造血干細胞移植技術對重型β地貧的治療取得一定的效果，是目前唯一根治重型β地貧的醫療手段。地貧患者進行干細胞移植后的生活質量明顯高于傳統的輸血與祛鐵治療的患者，但仍然存在移植后發生各種危及生命的并發癥以及治療費用昂貴的問題。

[關鍵詞]β地中海貧血；重型；輸血；并發癥；造血干細胞移植

[中圖分類號] R556.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（b）-0031-05

[Abstract] Thalassemia is a serious public health problem in the world. In China， Guangdong and Guangxi are regions of high incidence. Severe β-thalassemia is an ineffective hematopoietic or hemolytic anemia resulting from the accumulation of α-globin chain imbalance caused by the decrease or absence of β -globin production， which is a serious fatal disease. From 3 to 6 months after birth， the patient began to develop chronic progressive hemolysis， accompanied by developmental retardation， pale complexion， hepatosplenomegaly and other symptoms. As the condition worsens， bone swelling occurs. Without blood transfusion， the patientundefineds life span is as little as 5 years. Although the life span of the patients with severe β-thalassemia is significantly prolonged after regular blood transfusion， repeated blood transfusion resulted in hypothyroidism， diabetes mellitus and hyposexual function due to iron overload. Standard iron-removing therapy can lighten the iron load of patients， but long-term iron removal seriously affects the quality of life of patients， so compliance is poor. In recent years， hematopoietic stem cell transplantation （HSCT） is the only medical method to cure severe β-thalassemia. The life quality of patients with thalassemia after stem cell transplantation is significantly higher than that of patients treated with traditional blood transfusion and iron removal， but there are still problems of life-threatening complications and high cost of treatment after transplantation.

[Key words] β-thalassemia； Severe； Blood transfusion； Complications； Hematopoietic stem cell transplantation

地中海貧血是一種血紅蛋白病，屬于常染色體隱性單基因遺傳性疾病。主要原因是調控珠蛋白合成的基因缺陷、缺失或突變，導致構成珠蛋白α鏈和β鏈合成減少或不能合成，致使血紅蛋白的組成成分改變、紅細胞壽命大幅度縮短，患者癥狀呈輕重不一的慢性進行性溶血性貧血。該病在地中海以及東南亞地區較多見，由于地域、經濟、衛生條件等各種原因，在我國主要分布在南方，廣西是高發區域，攜帶者高達8.16%[1-3]。

由于重型β地中海貧血患者終生依賴輸血治療，給患者帶來不少并發癥，生活質量得不到保障，也給患者家庭及社會帶來沉重的負擔，現對該病的輸血治療現狀進行綜述。

1重型β地中海貧血簡介

1.1 地中海貧血的類型

臨床上根據珠蛋白肽鏈受抑的不同，將地中海貧血分為α、β、γ、δ四類，根據地中海貧血病情輕重的不同分為輕型、中間型、重型。輕型患者無臨床表現，作為基因攜帶者存在。中間型可通過藥物促進γ鏈的合成，從而提升血紅蛋白水平[4]。重型多發于嬰兒，初期無顯著癥狀，具有慢性進行性特征，隨著嬰兒年齡增長癥狀逐漸加重。

1.2 β地中海貧血的輸血分類

重型β地中海貧血是由于調控β珠蛋白鏈合成的基因突變或丟失，β珠蛋白合成下降或缺失，導致多余的α珠蛋白形成α四聚體聚積于紅細胞膜上，紅細胞抗氧化能力下降出現免疫損傷，紅細胞的變形能力、穩定性降低、壽命明顯縮短，患者骨髓內造血干細胞分化早期紅細胞即出現骨髓內溶血[5-6]。由此將患者是否需要定期輸血治療分為輸血依賴性（transfusion dependent thalassemia，TDT）和非輸血依賴性（non-transfusion dependent thalassemia，NTDT）兩類，重型β地貧屬于前者。

2輸血治療

2.1輸血方案

重型β地中海貧血患者由于血紅蛋白合成不足，不能制造有效的紅細胞，導致患者慢性缺氧，通常1歲以內即出現嚴重貧血（血紅蛋白水平<70 g/L）、面色蒼白、嗜睡，輸注紅細胞后可有效改善貧血癥狀。目前國際上輸血的治療方案多主張“適量輸血”，即地中海貧血患者有規律地輸注紅細胞使自身的血紅蛋白水平維持在90～120 g/L之間，以提高患者的生活質量及生長發育，該方案也是最經濟有效的方法。具體的方案為每隔3～4周輸注紅細胞10～15 ml/kg，使患者的血紅蛋白水平維持在90g/L以上，該方案能在糾正貧血和避免不利風險方面取得最后的平衡[7]。為確保紅細胞的攜氧能力，推薦的血制品為去白細胞懸浮年輕紅細胞。輸血是一把雙刃劍，輸血能改善患者的貧血癥狀，也給患者帶來許多并發癥。

2.2輸血狀況

由于廣西人口中“地中海貧血”基因攜帶者>20%，獻血量難以滿足高速發展的醫療衛生需要，同時由于經濟的原因，地中海貧血患者不能定期輸血及足量輸血治療[8]。有13%的患者輸血前血紅蛋白水平甚至低于60 g/L[9]。

3輸血并發癥

3.1感染經輸血傳播疾病

目前，我國對獻血員的HIV、HBV、HCV、梅毒進行常規檢測，檢測方法包括血清學抗體及核酸檢測。盡管檢測方法不斷改進及增加，但篩查技術的局限性以及一些病原體未能完全檢出和清除，新的病原體又不斷被發現等因素，讓依靠反復輸血的地中海貧血患者有被感染的隱患。在常規檢測的項目中，輸血感染丙肝的風險最高[10]。而一些已知的未作為獻血員必須篩檢的經血液傳播疾病，會引起嚴重的輸血安全問題，如瘧原蟲、人類巨細胞、戊型肝炎、登革熱等病毒[11]，這些病毒對于反復輸血的地中海貧血患兒，存在嚴重的侵害最大隱患。

3.2產生同種免疫抗體

反復輸血的患者，極易產生抗紅細胞抗原的抗體，并且輸血次數越多產生的抗體類型相應增多，導致難以找到配血相合的血液輸注，從而嚴重影響以后的輸血治療。黨鑫堂等[12]報道，反復輸血的地中海貧血患者血清抗體陽性高達5%～40%，抗體以Rh系統比較多見，其次是Mur及JK系統。因此地中海貧血患者只能通過特異性抗體的鑒定并與經過篩選對應紅細胞抗原為陰性的血液進行相合性輸注[13]，從而提高輸血的安全性及有效性。而由此給患者增加了檢測成本，也給輸血科技術人員帶來很大工作量，經過篩選大量的獻血者血液，不一定能找到合適的血液，延遲了患者的輸血治療。在臨床工作中，因技術的局限性所致抗體漏檢或低效價的血型抗體無法檢測到，而實驗室的交叉配血試驗是相合的，使得患者輸注含有相應抗原的血液后，導致遲發性溶血反應的發生，此類的輸血是無效的。

3.3輸血不良反應

紅細胞制劑在保存過程中會造成紅細胞損傷和某些非細胞成分的聚積而導致機體損傷[14]，而且會隨貯存時間的增加而加重，特別是貯存超過2周的紅細胞，其2，3-DPG和ATP消耗、紅細胞變形能力及攜氧能力損傷，消耗產生的乳酸及紅細胞破碎產生的鉀離子，都可引起各種輸血不良反應。黃皚等[15]報道，142例地貧患者共輸血1220次，輸血不良反應發生率為2.79%，輸血不良反應種類以皮疹（32.4%）及發熱（26.5%）為主。發生發熱、皮疹等輸血不良反應的地中海貧血患者，可通過輸注洗滌紅細胞避免再次發生此類輸血不良反應。考慮洗滌的過程對紅細胞造成損傷，以及貯存時間影響到紅細胞的變形能力，因此，選擇待洗滌的紅細胞，建議使用保存期不超過14 d的。地中海貧血患者發生輸血不良反應的報道中，比較嚴重的類型有頭痛、抽搐[16]、腦出血[17]。目前對地中海貧血患者輸血后出現頭痛、抽搐、腦血管病變等并發癥的機制尚不明確，有可能是輸血后短期內血紅蛋白水平迅速升高，導致腦部血液流變學發生顯著改變。也有可能是多次輸血導致磷脂酰膽堿暴露，X因子被活化，血液系統處于高凝狀態。雖然輸血的地中海貧血患兒合并感染而發生急性免疫性溶血的情況不多見，但一旦發生可危及生命[18]。另外，發生進行性溶血反應時，要考慮ABO血型錯誤導致的溶血反應。因此，醫護人員應掌握識別輸血不良反應的相關知識，當地中海貧血患者發生輸血不良反應時，根據發生類型對癥治療。

3.4鐵負荷造成內分泌失調

地中海貧血患者每輸入250 ml紅細胞可使體內增加250 mg鐵，鐵在下丘腦、垂體等靶腺的堆積引起相應的內分泌疾病。鐵調素在機體鐵代謝平衡的調節中起關鍵作用，無效紅細胞造血和慢性貧血抑制鐵調素的分泌，繼而促進腸道增加對鐵的吸收以及網狀內皮組織鐵的釋放等機制，使過多的鐵沉積在一些高水平表達鐵蛋白受體的組織器官如心臟、肝臟、胰腺等，從而導致心力衰竭、肝纖維化、內分泌紊亂等并發癥。由于鐵過載直接導致胰島β細胞氧化應激損傷導致胰島素分泌缺乏，導致高血糖發生；其次是胰島獨特的線粒體葡萄糖代謝誘導胰島素分泌的特點，極易沉積鐵而產生氧化應激損傷，最終發展成糖尿病[19]。因此，國際輸血依賴地中海貧血管理指南建議，患者在青春期或10歲開始，每年定期做葡萄糖耐量試驗[20]。

3.5微量元素損傷

相關研究顯示，盡管重型β地中海貧血患者鐵過載，但其全血鐵元素比較低，而銅元素明顯高于正常兒童[21]。其機制是由于貧血促進胃腸道對鐵的吸收以及鐵利用障礙，在缺鐵的狀態下，機體內多種依賴銅的活性酶受抑制，反射性地促進其他部位的銅代謝釋放入血以維持重要酶的活性，同時患者因鐵吸收和紅血蛋白合成的增加促使對銅的吸收增加，地中海貧血患者體內存在氧化應激反應也導致了銅的代償性代謝性增加。韋海春等[22]的研究發現，在工業城市的地中海貧血患者，存在嚴重的血源性鉛暴露。微量元素鉛是一種神經毒性的金屬，過多的鉛沉積在大腦皮質，可誘發神經元調亡、干擾神經遞質釋放等方式影響大腦功能，進而引起認知功能的損害及記憶力分散，且其損害是不可逆和終身的。

4輸血與祛鐵治療

鐵過載沉積在各種臟器，引發各臟器的功能障礙。Anderson等[23]發現依賴輸血的β地中海貧血患者其主要死因是多次輸血后鐵沉積導致的心臟病變，因此規范的祛鐵治療對減少鐵在心臟的沉積至關重要。

4.1祛鐵的指標

經濟、方便地評估鐵過載的方法是血清鐵蛋白（SF）水平檢測，一般輸血達10～15次或輸血量超過20 U后應檢查SF，若SF>1000 μg/L，就要開始祛鐵治療[24]。盡管SF水平與生存率具有明顯的相關性，但不能以SF水平作為心功能監測的指標，主要原因是炎癥感染、肝功能異常、維生素C缺乏時，SF濃度不能真實地反映實際情況，因此在分析SF并祛鐵前應對全血白細胞分類、血清C反應蛋白水平以及肝功能狀況進行綜合分析。但是SF與肝臟、心臟等器官鐵含量相關性差，而且各臟器之間的鐵含量也不平衡[25]，可采用彩色多普勒超聲診斷儀對患者的左室收縮末期內徑、左室舒張末期內徑、左室射血分數等指標檢測，也可使用核磁共振成像技術對患者各臟器鐵沉積水平進行檢測。

4.2祛鐵的方案

目前祛鐵藥物及治療方案有多種[26]，常用的主要有三種藥物：去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司，其中去鐵胺為針劑，在臨床上已經使用50多年。建議的治療方法是采取去鐵胺與去鐵酮聯合應用，方案是每周5 d輸注去鐵胺，每天30～40 mg/kg，每周7 d口服去鐵酮，每天75 mg/kg，分3次口服。

4.3不規范祛鐵的原因

陸倩倩等[27]通過對廣西304例重型β地中海貧血患者的研究發現，這些地中海貧血患者絕大多數未進行規范祛鐵治療，96.4%的患者存在鐵過載，鐵過載的患者僅有5例進行規范祛鐵治療，而且仍有部分患者未能保證足夠的輸血治療。祛鐵治療的依從性差主要原因是每日輸注去鐵胺時間較長，耗時8～12 h，患者難以長期堅持；雖然祛鐵酮可以口服，但常發生關節痛等副作用。鄭慶等[28]根據對廣東省220例地中海貧血患兒進行研究，提示這些患兒的醫療服務可及性不容樂觀，由于祛鐵費用太高，有過一半的患兒家屬表示不能承受祛鐵劑的費用。

4.4祛鐵并發癥

盡管輸血聯合應用祛鐵治療能有效減少地中海貧血患者體內的鐵，極大地改善患者治療的依從性，從而提高患者的生存質量，但祛鐵也存在明顯的不良反應。如去鐵胺與鐵結合時釋放出的神經毒素，能導致聽力損傷，且損傷成劑量依賴性，江珊等[29]報道，地中海貧血患者在去鐵胺[50 mg/（kg·d）]治療1年后，其常頻段聽力無明顯改變，但擴展高頻段明顯下降，因此治療過程中，有必要監測患者的聽力。

5展望

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是重建患者正常造血和免疫功能的治療方法，是目前根治重癥β地中海貧血唯一的治療方法，已經被醫學界普遍接受[30]，也是一項難度很高的治療方法。臍血含有大量的造血干細胞，且來源廣闊、方便采集，被認為是治療重癥β地中海貧血HSCT很好的來源。

5.1輸血所致的影響因素

自然殺傷細胞是人體抵御細菌、病毒、腫瘤的第一道防線，其功能受到抑制，人體將喪失其免疫防御系統。同種異體輸血可以抑制自然殺傷細胞的功能，鮑俊杰等[31]的研究顯示，長期接受輸血治療的重型β地中海貧血患兒自然殺傷細胞表達明顯下調，自然殺傷細胞抑制受體明顯上升，反復輸注異體血是誘因。

5.2造血干細胞移植的困難

雖然造血干細胞移植能夠改變地中海貧血患者的造血機制，但對于反復輸血、祛鐵依從性差、鐵負荷較重的患者，難度較高。首先，地中海貧血患者的骨髓增生極其旺盛，預處理時不易清除。其次，鐵過載損傷了機體正常免疫防御功能，增加感染機會是地中海貧血患者造血干細胞移植術后死亡和高并發癥發生率的主要原因。第三，地中海貧血患者常因依從性差而祛鐵治療不規范，出現繼發性血色病、重要臟器功能受損，常合并肝脾腫大、肝纖維化、心功能不全，致使移植過程中出現肝靜脈閉塞綜合征（VOD）等并發癥的概率大大增加，而移植后移植排斥、各種感染等并發癥也使得植入率低、造血及免疫功能延遲甚至死亡。造血干細胞移植后淋巴細胞增殖性疾病（PTLD）的發生率在兒童移植相關腫瘤中排第一位，該病累及中樞神經系統表現為行走不穩、意識改變等，患者病情進展迅速，短時間即可導致多臟器功能衰竭而死亡。進行干細胞移植術后也需要長期服藥，生活質量受到嚴重影響。

隨著移植免疫學以及臨床經驗不斷的積累，將解決相關問題，更多的重型β地中海貧血患者將得到有效治療。

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