不同試管嬰兒技術對妊娠期肝內膽汁淤積癥發病率的影響

雷玲玲　梁毓　王樹玉

[摘要] 目的 探討不同試管嬰兒技術對妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）發病率的影響。 方法 收集整理2013年1月～2015年12月在首都醫科大學附屬北京婦產醫院住院分娩的輔助生殖技術（ART）治療后妊娠產婦2256例的臨床資料。根據不同的受精方式分為體外受精-胚胎移植（IVF）組（1873例）和胞漿內單精子注射（ICSI）組（383例）；根據不同的胚胎轉移周期分為新鮮胚胎移植（Fresh）組（1483例）和冷凍胚胎移植（FET）組（773例）。分析各組患者不孕不育的原因及不同試管嬰兒技術ICP發病率。 結果 ICSI組ICP發病率略高于IVF組，但差異無統計學意義（χ2 = 0.01，P = 0.89）。FET組ICP發病率略高于Fresh組，但兩組差異無統計學意義（χ2 = 0.28，P = 0.59）。 結論 接受 ICSI技術后ICP患病風險不會升高。ICP的發病風險與胚胎移植前是否進行凍融無關。

[關鍵詞] 試管嬰兒；妊娠期肝內膽汁淤積癥；卵泡漿內單精子注射；冷凍周期胚胎移植

[中圖分類號] R714.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0074-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of different test-tube baby technology on the incidence of intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Methods Clinical data of 2256 pregnancy women after the treatment of assisted reproductive technology at Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital from January 2013 to December 2015 were collected. According to different fertilization modes， patients were divided into in vitro fertilization group （IVF group， 1873 cases） and intracytoplasmic sperm injection group （ICSI group， 383 cases）. According to different embryo transfer cycle， patients were divided into fresh embryo transfer （Fresh group， 1483 cases） and frozen-thawed embryo transfer group （FET group， 773 cases）. Reasons of infertility and incidence of ICP of patients in each groups were analyzed. Results The incidence of ICP in the ICSI group was slightly higher than that in the IVF group， but the difference between the two groups was no statistically significant （χ2 = 0.01， P = 0.89）. The incidence of ICP in the FET group was slightly higher than that in the Fresh group， but the difference between the two groups was no statistically significant （χ2 = 0.28， P = 0.59）. Conclusion ICSI fertilization does not increase the risk of intrahepatic cholestasis during pregnancy. Whether or not frozen thawed prior to embryo transfer is not associated with intrahepatic cholestasis during pregnancy.

[Key words] Test-tube baby； Intrahepatic cholestasis during pregnancy； Intracytoplasmic sperm injection； Frozen-thawed embryo transfer

自1978年路易斯·布朗出生以來，體外受精（in vitro fertilization，IVF）已經成為治療不孕癥的一種有效方法，并在全球范圍內輔助生殖了數百萬個嬰兒。輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）允許多個卵子通過性超促排卵同時成熟。受精和早期胚胎發育需要通過體外培養和顯微操作來完成。這些技術干擾了生殖細胞的增殖、受精、發育和分化過程，并可能對胚胎產生潛在的不利影響。因此，人類ART的安全性越來越受到世界各國的關注。目前，多項研究表明，ART增加了不良妊娠結局的發生率，包括子癇前期、妊娠高血壓疾病、前置胎盤、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、早產、低出生體重、出生缺陷等[1-5]。既往大多研究僅關注ART技術是否會增加ICP的發生率，但并未比較不同ART技術ICP發生率是否不同。本研究對2013年1月～2015年12月在首都醫科大學附屬北京婦產醫院（以下簡稱“我院”）住院分娩的ART治療后妊娠的2256例產婦進行觀察分析，探討不同試管嬰兒技術與ICP的關系。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2015年12月在我院住院分娩的ART治療后妊娠的2256例產婦。納入標準：①病史資料完整；②妊娠結局為活產；③胎兒孕齡≥ 28周；④此前無ICP史。所有患者中，有乙肝病史者28例，高血壓病史者39例，子宮肌瘤者205例，結核病史者25例，甲狀腺病史者33例。按照受精方式的不同將所有患者分為IVF組（1873例），ICSI（383例）；按照胚胎轉移周期的不同分為Fresh組（1483例），FET組（773例）。比較分析不同組間ICP發病率情況。四組患者年齡、孕齡、不孕年限、出生體重等一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

回顧性分析四組患者的年齡、不孕年限、孕齡、圍生期并發癥及妊娠結局，并進行比較；分析不同組別的不孕原因及不同ART的ICP發病率。

1.3 ICP的診斷標準

根據中華醫學會婦產科學分會產科學組2016年出版的妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015），ICP的診斷要點：①出現其他原因無法解釋的皮膚瘙癢，瘙癢涉及手掌和腳掌，提示ICP發病可能，但需要與其他相關疾病鑒別。②空腹血總膽汁酸水平升高，總膽汁酸水平≥ 10 μmol/L可診斷為ICP。③膽汁酸水平正常者即使膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶水平輕、中度升高，可診斷為ICP。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組不孕不育原因的分析

管性不孕原因包括輸卵管阻塞、輸卵管積水及輸卵管術后等；夫精異常不孕原因包括少弱畸形精子癥、死精癥、無精癥；其他不孕不育原因包括染色體異常、生殖道畸形、男方射精障礙等。所有患者中，因盆腔輸卵管性因素導致不孕患者（1042）例，子宮內膜異位癥導致不孕患者（100）例，排卵障礙導致不孕患者（816）例，夫精異常因素導致不孕患者（280）例，不明原因導致的不孕患者（12）例，其他原因導致不孕患者有（6）例。IVF組、Fresh組、FET組最常見的不孕原因是輸卵管性因素，其中IVF組983例、Fresh組682例、FET組360例；ICSI組最常見的不孕原因是夫精異常因素，有178例。見表2。

2.2 不同試管嬰兒技術與ICP的關系

IVF組ICP人數為81例，發病率為4.3%；ICSI組ICP人數為17例，發病率為4.4%。ICSI組ICP發病率略高于IVF組，但兩組差異無統計學意義（χ2 = 0.01，P = 0.89）。Fresh組ICP人數為62例，發病率為4.2%。FET組ICP人數為36例，發病率為4.7%。FET組ICP發病率略高于Fresh組，但兩組差異無統計學意義（χ2 = 0.28，P = 0.59）。

3 討論

不孕不育的原因很多，受多種因素影響。管性不孕、夫精異常、子宮內膜異位癥、排卵障礙為不孕不育的主要原因[6-8]。ICSI組中，夫精異常為主要的不孕因素。其他組中，50%患者的不孕原因為管性不孕，其次為排卵障礙。環境因素可能導致人類精液質量下降。目前，據統計男性的精液質量逐年下降，尤以精子數目減少最為明顯，而且呈現低齡化趨勢。因此，我們應該更加關注環境與生殖健康的關系，保護男性生殖力[9-10]。引起女性不孕的因素有很多，例如工作壓力、環境污染等。這些因素通過改變女性內分泌影響卵巢功能。因此，改善環境、減輕工作壓力可改善女性卵巢功能，提升女性生育力。人工流產、放置節育器等侵入性操作均可能增加盆腔感染風險，引起輸卵管炎等慢性盆腔炎，最終導致阻塞性不孕。有關性生活衛生及經期衛生的健康教育也非常重要，清潔外陰、避免經期以及妊娠晚期性交；及時并有針對性地治療陰道炎也非常重要。

接受試管嬰兒技術成功妊娠的患者與自然受孕一樣，也可能出現各種不良妊娠結局，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、ICP等[11-15]。迄今為止，ICP發病機制尚未完全闡明，涉及遺傳、激素和環境因素等多方面的作用。研究表明ICP與多胎、口服避孕藥等均有關系，且好發于妊娠晚期。這些情況下雌激素均較高，因此ICP的發生可能與雌激素有關[16-18]。ICP可能引起母兒不良結局。不少文獻報道提示試管嬰兒技術可能增加ICP發生的風險。這究竟是由于不孕的原因或促排卵藥物，還因為ART本身，尚不明確。ICSI技術的對象多為男性不育患者，該技術為侵入性操作，且接納了精子的潛在缺陷。這些是否會影響母嬰安全性，一直是人們關注的熱點[19-21]。本研究發現，ICSI組患者ICP的發病率略高于IVF組，但差異無統計學意義。目前，關于胚胎冷凍及復溫過程中是否會對胚胎造成傷害、冷凍胚胎移植技術是否是對高質量胚胎的又一次篩選，并未達成共識。本研究FET組ICP的發病率略高于Fresh組，但差異無統計學意義。

綜上所述，本研究顯示，管性不孕、夫精異常、子宮內膜異位癥、排卵障礙是不孕不育的主要原因。不同的試管嬰兒技術并不會增加ICP的發病率。

[參考文獻]

[1] Farhi A，Reichman B，Boyko V，et al. Maternal and neonatal health outcomes following assisted reproduction [J]. Reprod Bio Med Online，2013，26（5）：454-461.

[2] Jackson S，Hong C，Wang ET，et al. Pregnancy outcomes in very advanced maternal age pregnancies：the impact of assisted reproductive technology [J]. Fertil Steril，2015， 103（1）：76-80.

[3] ？譒ljivananin T，Konti-Vuini O. Perinatal outcomes of pregnancies conceived by assisted reproductive technologies [J]. Srp Arh Celok Lek，2015，143（9-10）：632-638.

[4] Malchau SS，Loft A，Henningsen AK，et al. Perinatal outcomes in 6，338 singletons born after intrauterine insemination in Denmark，2007 to 2012：the influence of ovarian stimulation [J]. Fertil Steril，2014，102（4）：1110-1116.

[5] Li Z，Wang YA，Ledger W，et al. Birthweight percentiles by gestational age for births following assisted reproductive technology in Australia and New Zealand，2002-2010 [J]. Hum Reprod，2014，29（8）：1787-1800.

[6] Qin J，Liu X，Sheng X，et al. Assisted reproductive technology and the risk of pregnancy-related complications and adverse pregnancy outcomes in singleton pregnancies：a meta-analysis of cohort studies [J]. Fertil Steril，2016， 105（1）：73-85.

[7] ümit G，Izetbegovic S，Admir R，et al. Causes of sterility in bosnia-herzegovina population [J]. Mater Sociomed，2015， 27（3）：185-187.

[8] Messerlian C，Platt RW，Ata B，et al. Do the causes of infertility play a direct role in the aetiology of preterm birth？ [J]. Paediatr Perinat Epidemiol，2015，29（2）：101-112.

[9] Eiss D，Cornud F，Thiounn N，et al. Imaging of male infertility：techniques and results [J]. Gynecol Obstet Fert，2012， 40（9）：481-489.

[10] Elbardisi H，Majzoub A，Al Said S，et al. Geographical differences in semen characteristics of 13 892 infertile men [J]. Arab J Urol，2018，16（1）：3-9.

[11] O′Brien YM，Ryan M，Martyn F，et al. A retrospective study of the effect of increasing age on success rates of assisted reproductive technology [J]. Int J Gynaecol Obstet，2017， 138（1）：42-46.

[12] Wennberg AL，Opdahl S，Bergh C，et al. Effect of maternal age on maternal and neonatal outcomes after assisted reproductive technology [J]. Fertil Steril，2016，106（5）：1142-1149.

[13] Vale-Fernandes E，Póvoa AM，Soares S，et al. Assisted Reproductive Technology in Female Transplant Recipients：Experience of a Reproductive Medicine Unit and Literature Review [J]. Acta Med Port，2016，29（1）：73-78.

[14] Dhalwani NN，Boulet SL，Kissin DM，et al. Assisted reproductive technology and perinatal outcomes：conventional versus discordant-sibling design [J]. Fertil Steril，2016，106（3）：710-716.

[15] Frati P，Foldes-Papp Z，Panici PB，et al. A Retrospective Study on Advanced Maternal Age and Assisted Reproductive Techniques，Medico-Legal Advice，"Food for Thought" [J]. Curr Pharm Biotechnol，2016，17（4）：330-336.