短效避孕藥聯(lián)合GnRH-a對多囊卵巢綜合征患者性激素及血脂水平的影響

王力杰，姚銳

多囊卵巢綜合征（PCOS）是生育期女性最常見的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率達到5%～10%[1]。PCOS患者不僅具有月經(jīng)稀發(fā)、不孕等生殖內(nèi)分泌紊亂的癥狀，還伴有血脂代謝失衡，增加了患者遠期動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生率，其發(fā)病機制涉及下丘腦、垂體、卵巢及腎上腺等多個臟器，是包括性激素、血脂代謝及血糖胰島素等多種內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常協(xié)同作用的結(jié)果[2]。本研究將短效避孕藥聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）應(yīng)用于PCOS患者，觀察其對性激素及血脂水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2016年 1月至2018年1月于溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科就診的PCOS患者作為研究對象，診斷標準參照2011年中國衛(wèi)生部頒布的“多囊卵巢綜合征診斷標準”[3]，排除標準：3個月內(nèi)服用過有可能影響性激素及其他內(nèi)分泌激素水平的藥物，有生育要求或3個月內(nèi)未嚴格避孕，患有可能影響性激素及其他內(nèi)分泌激素水平的疾病或高危因素，存在短效避孕藥或GnRH-a使用禁忌證，在研究期間體質(zhì)量變化≥2.5 kg，患有嚴重心、肝、腎、肺等慢性疾病。所有研究對象均知情同意，并簽署知情同意書，該研究獲得本院倫理委員會批準。

1.2 分組標準及用藥方法 按照患者自愿選擇的原則，將研究對象分為短效避孕藥組及短效避孕藥+GnRH-a組。短效避孕藥組：在月經(jīng)來潮或撤退性出血第5天，口服短效避孕藥，藥物名稱為炔雌醇環(huán)丙孕酮片（德國先靈公司生產(chǎn)，每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg及炔雌醇0.35mg），每天1片，睡前口服，連用21d后停藥，待月經(jīng)來潮第5天重復(fù)上述用藥，共3個周期。

短效避孕藥+GnRH-a組：短效避孕藥的用藥方法同短效避孕藥組，在每個用藥周期，隔天給予GnRH-a治療1次，GnRH-a選擇注射用曲普瑞林（德國輝凌制藥公司生產(chǎn)），根據(jù)患者的體質(zhì)量指數(shù)（BM I）選擇藥量，BM I＜25的患者給予注射用曲普瑞林0.1 mg，BM I≥25的患者給予注射用曲普瑞林0.2 mg，均為單次皮下注射，共3個周期。

1.3 觀察指標 比較分析治療前后患者基礎(chǔ)狀態(tài)下部分性激素水平及血脂相關(guān)指標的差異，包括促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、總睪酮（T）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和脂質(zhì)蓄積指數(shù)（LAP）。LAP=[腰圍（cm）－ 58]×TG（mmol/L）。并分析兩組中 BM I≥25的患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C及LAP的變化。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 納入研究的 PCOS患者共230例，其中短效避孕藥組106例，平均年齡（27.2±5.9)歲，平均病程（5.3±1.9）年，平均BM I（24.6±3.2）；短效避孕藥+GnRH-a組124例，平均年齡（26.6±5.4)歲，平均病程（5.9±1.2）年，平均BM I（24.7±3.1）。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后性激素水平比較兩組治療前基礎(chǔ)水平FSH、LH及T值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組LH及T值與治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t≥3.274，均 P ＜ 0.05），F(xiàn)SH值與治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.332、0.435，均 P＞0.05）；兩組LH值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），T值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血脂水平比較 兩組治療前基礎(chǔ)水平 TC、TG、LDL-C、HDL-C及LAP值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組TG、HDLC及 LAP值與治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t≥3.278，均 P ＜ 0.05），TC、LDLC值與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤1.012，均P＞0.05），兩組TG值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.275，P＜0.05），HDL-C及 LAP值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.711、1.699，均 P ＜ 0.05），見表 2。

2.4 兩組BM I≥25患者治療前后血脂水平比較 治療前，兩組BM I≥25患者基礎(chǔ)水平TC、TG、LDL-C、HDL-C及LAP值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＞0.05）。治療后，兩組BM I≥25患者的TG、HDL-C及LAP值與治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t≥3.897，均 P ＜ 0.05），TC、LDL-C值與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤1.023，均 P ＞ 0.05）；兩組BM I≥25患者的TG、HDL-C及LAP值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.256、2.469、3.123，均 P ＜ 0.05）。見表 3。

3 討論

PCOS是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病之一，其主要病理生理特征包括生殖內(nèi)分泌紊亂及代謝綜合征兩個方面，其中生殖內(nèi)分泌紊亂主要表現(xiàn)為血清 LH及雄激素異常增高，代謝綜合征最常見的為脂代謝異常，主要表現(xiàn)為TC、LDL-C及TG的水平升高，HDL-C的水平降低[4]。PCOS患者內(nèi)分泌及代謝異常的發(fā)生機制尚不明確，根據(jù)雄激素生成的過程，膽固醇在LH作用下產(chǎn)生雄激素，過高的LH導(dǎo)致雄激素產(chǎn)生過多，雄激素加快了脂肪細胞分裂，控制了TG的貯藏及LDL-C的分解，導(dǎo)致了血中 TG及 LDL-C水平升高、HDL-C水平下降，脂代謝異常進一步加速了卵泡內(nèi)膜細胞內(nèi)LH在產(chǎn)生雄激素過程中的作用[5-6]。因此，PCOS患者血清LH水平升高、高雄激素血癥及脂代謝紊亂之間互為因果，形成惡性循環(huán)。

目前，短效避孕藥是糾正PCOS患者高雄激素血癥的首選藥物，其中應(yīng)用最多的藥物為炔雌醇環(huán)丙孕酮片，其成份醋酸環(huán)丙孕酮具有高效的孕激素作用，可以通過負反饋減少下丘腦GnRH的分泌，從而降低血清LH值，還可疑競爭性地結(jié)合雄激素受體而發(fā)揮抗雄激素作用，療效確切[7]。此外，有研究表明，炔雌醇環(huán)丙孕酮片還可以降低 PCOS患者的 TC、LDL-C及TG水平，糾正脂代謝紊亂，若與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，可以改善肥胖型PCOS患者性激素和脂代謝異常[8]。對于炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS患者脂代謝紊亂的作用機制，多數(shù)學(xué)者認為與其抑制LH分泌及降雄激素水平有密切的關(guān)系[9]。

GnRH-a是人工合成的高效促性腺激素釋放激素，藥物作用初期可以刺激促性腺激素的釋放，作用后期可以競爭性地與垂體GnRH受體結(jié)合，使垂體脫敏，抑制了促性腺激素的釋放[10]。短效制劑GnRH-a的藥物作用強，相對長效制劑其半衰期較短，垂體功能恢復(fù)快，GnRHa的垂體脫敏作用主要用于體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中的卵巢超促排卵環(huán)節(jié)。有學(xué)者應(yīng)用GnRH-a對PCOS患者超促排卵方案進行改良，發(fā)現(xiàn)改良后優(yōu)質(zhì)胚胎比率明顯提高，其作用機制可能為 GnRH-a明顯降低了患者體內(nèi)LH值，阻止了卵母細胞的過早分化[11]。關(guān)于GnRH-a與短效避孕藥糾正PCOS患者性激素紊亂的效果比較尚存在爭議，有學(xué)者認為GnRH-a通過對垂體的脫敏效應(yīng)來降低LH的能力要優(yōu)于短效避孕藥的負反饋機制[12]。目前，關(guān)于GnRH-a對血脂的影響主要集中在子宮內(nèi)膜異位癥的患者，有研究表明，GnRH-a可以明顯改善該類患者的糖脂代謝紊亂，但由于研究較少，尚無明確定論[13]。

表1 兩組治療前后性激素水平比較

表2 兩組治療前后血脂水平比較

表3 兩組BM I≥25患者治療前后血脂水平比較

本研究將短效避孕藥聯(lián)合GnRH-a應(yīng)用于PCOS患者，與單純短效避孕藥比較，觀察兩種給藥方法對PCOS患者性激素及血脂水平的影響，結(jié)果表明：聯(lián)合用藥在降低PCOS患者LH及雄激素水平方面優(yōu)于單純短效避孕藥；對于患者FSH的影響，雖然治療后聯(lián)合用藥組患者的 FSH值要低于單純短效避孕藥組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這也與GnRH促進LH釋放效率大于FSH的理論相符合。本文結(jié)果還表明聯(lián)合用藥在降低PCOS患者TG水平方面優(yōu)于單純短效避孕藥，而對于HDL-C及LAP值兩種給藥方法對其影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。筆者還分析了不同給藥方法對BM I≥25的PCOS患者血脂水平的影響，結(jié)果表明治療后聯(lián)合用藥組的患者TG、HDLC及LAP值均低于單純短效避孕藥組，說明在糾正肥胖的PCOS患者血脂代謝紊亂方面，聯(lián)合用藥效果更佳；原因可能與聯(lián)合用藥能更顯著地降低PCOS患者血清LH及雄激素水平、糾正性激素與血脂之間的惡性循環(huán)有關(guān)。

總之，短效避孕藥聯(lián)合GnRH-a能結(jié)合負反饋及垂體脫敏效應(yīng)雙重作用機制，對改善PCOS患者的性激素及脂代謝紊亂可能有更好的療效，尤其在糾正肥胖患者的血脂異常方面，聯(lián)合用藥效果更佳。但由于本研究樣本量過少，且隨訪時間不長（根據(jù)臨床經(jīng)驗將療程定為3個周期），故用藥時間與療效的關(guān)系尚需要進一步的研究和探討，這也是筆者將來的研究方向。