血同型半胱氨酸與慢性主觀性頭暈患者伴發焦慮抑郁情緒的關系及其治療意義

孫明 劉芹芹 吳超 祝東林（通訊作者）

（1 徐州醫科大學附屬宿遷醫院急診中心 江蘇 宿遷 223800）

（2 徐州醫科大學附屬宿遷醫院神經內科 江蘇 宿遷 223800）

（3 南京醫科大學附屬腦科醫院神經內科 江蘇 南京 210029）

隨著現代社會的飛速發展，人們生活水平大大提高的同時，工作、生活節奏不斷加速，社會競爭不斷加劇，各種疾病不斷滋擾，頭暈成為最常見的不適癥狀之一。無論是軀體疾病（如梅尼埃病、良性發作性位置性眩暈、后循環缺血、高血壓病、貧血等）引起的頭暈，或是精神因素（如植物神經功能障礙、神經官能癥、睡眠障礙等）引起的頭暈，均因上述原發疾病持續存在或反復發作、治療依從性差等，約2/3的頭暈患者遷延不愈，并發焦慮抑郁情緒，最終轉變為慢性頭暈，給患者生活質量及工作能力造成極大的干擾。這時患者只能描述一種模糊的感覺（包括慢性頭暈、頭部緊箍感、地板上升和下降感等）[1]。經過不斷研究和總結，美國Staab團隊將這類原發于焦慮抑郁等精神因素（占93%）或由軀體疾病演化而成（占7%）的慢性頭暈稱作慢性主觀性頭暈（Chronic Subjective Dizziness,CSD），在隨后的基礎研究及臨床實踐中得到了廣泛證實，并獲得了國內外一致認同[2]。流行病學調查顯示：CSD患者的年齡范圍為青春期到老年期，隨著年齡增大，CSD發病率逐漸升高，且CSD癥狀在30歲以上人群中最為典型最為嚴重，而該年齡段是社會及家庭發展的中流砥柱[3]。因此，減少并控制CSD刻不容緩。

血同型半胱氨酸（HCY）作為心腦血管病的獨立危險因子[4]，近年大量文獻報道，它的升高（即高HCY血癥）與多種精神疾病如卒中后抑郁、抑郁癥、廣泛性焦慮、精神分裂癥、創傷后應激障礙等疾病的發生發展也存在著密切聯系[5-7]。然而，血HCY與慢性主觀性頭暈患者伴發焦慮抑郁的關系及其治療意義尚未得到證實。本研究通過檢測CSD患者的血HCY水平探討其與CSD患者伴發焦慮抑郁之間的關系，并通過控制血HCY水平探討其在CSD患者中的治療意義。

1.資料與方法

1.1 研究對象

CSD患者納入標準：（1）符合Staab和Ruckenstein所提出的CSD診斷標準；（2）年齡18～65歲，性別不限，初中及以上文化程度；（3）研究前3個月內未使用過任何精神類藥物；（4）血壓均在正常范圍，血常規、心電圖、電測聽、磁共振血管成像、頭頸部血管多普勒超聲及前庭功能等檢查均無明顯異常；（5）受試者簽署知情同意書，并經醫院倫理委員會同意。對照組納入標準：同時段及同年齡段內，既往無心腦血管疾病，無精神或心理疾病，行動自如，且簽署知情同意書。

排除標準：（1）嚴重腦器質性疾病，如癡呆、癲癇、腦卒中等；（2）嚴重軀體疾病，如嚴重頸部疾患、心力衰竭、腎功能不全、嚴重的出血性疾病、惡性腫瘤等；（3）重性精神疾病，如精神分裂癥、躁狂癥、偏執性精神障礙等；（4）活動性或目前正在發作的神經耳科疾病，如前庭神經炎、良性位置性眩暈、后循環缺血等；（5）有藥物、酒精依賴或濫用史；（6）妊娠或哺乳婦女。

CSD診斷標準：（1）持續性非旋轉性頭暈或主觀性平穩失調（≥3個月），至少包括1項下述癥狀，頭昏；頭沉；失平衡感；自覺腦內容物在旋轉，但視野中的物體并無轉移；感覺腳下的地面在移動；感覺自己與環境分離；（2）對運動高度敏感，持續對自身運動或環境中物體的移動高度敏感（≥3個月）；（3）視覺性眩暈，在有復雜視覺刺激的環境中或完成精細的視覺任務時癥狀加重；（4）經評估，無活動性內科、神經科或耳科疾病，無明確導致頭暈的治療或藥物，既往可有導致真性眩暈發作或共濟失調的疾病，但病因已解除；（5）頭部的神經影像學檢查正常；（6）平衡功能檢查正常或非特異性異常，但不足以作出診斷。

1.2 分組

按照上述納入標準及診斷標準，選擇2016年6月—2017年6月在南京腦科醫院神經科反復就診或住院，且符合上述標準的CSD患者34例。并選擇同期住院的患者健康家屬或體檢者為對照組，共收集30例。收集所有受試者的一般病史以及清晨空腹血，并完成以下量表評估：眩暈殘障程度評定量表（DHI）評估受試者癥狀的嚴重程度，簡明健康調查問卷（SF-36）評估受試者的生活質量, 漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評估受試者所伴發的焦慮癥狀，漢密爾頓抑郁量表（HAMD） 評估受試者所伴發的抑郁癥狀。

隨后將34例CSD患者隨機分為兩組，對照組給予舍曲林+勞拉西泮，研究組給予甲鈷胺+舍曲林+勞拉西泮治療。隨訪總計8周，并分別于第4周、第8周留取清晨空腹血并給予DHI、SF-36、HAMA、HAMD等量表測評。

1.3 評估方法

DHI評估方法：量表由25個問題組成，分別以總指數及情感、功能和軀體4個指標進行評定，每項問題均有3個答案，分別為“是、有時、無”，計分為“4、2、0”，0分代表眩暈疾病對患者無影響，總分為100分，得分越高，說明眩暈對患者影響程度越重。DHI分級標準：0～30分提示輕微障礙，31～60分提示中等障礙，61～100分提示嚴重障礙。

簡明健康調查問卷（SF-36）：該量表評估了包括生理機能（SF-1）、生理職能 （SF-2）、軀體疼痛（SF-3）、一般健康狀況（SF-4）、精力（SF-5）、社會功能（SF-6）、情感職能（SF-7）以及精神健康（SF-8）等8項內容及總體健康狀況。項目得分=（實際得分-可能最低分）/（可能最高分-可能最低分）*100。

漢密頓焦慮量表（HAMA）：共14個項目，0（無癥狀）～4（極重）級計分。按照全國精神科量表協作組提供的資料，總分＞7分，可能有焦慮；總分＞14分，肯定有焦慮；總分＞21分，有明顯焦慮；總分＞29分，可能為嚴重焦慮。本研究將≥8分歸為可疑焦慮。

漢密頓抑郁量表（HAMD）：共17個項目，0（無癥狀）～4（極重）級計分。按照Hamilton的劃分，總分＜8分為正常，8 ～19分為可疑或輕度抑郁，總分≥20分為中重度抑郁。本研究將≥8分歸為可疑抑郁。

1.4 治療方法

兩組患者均用舍曲林（輝瑞制藥有限公司生產，商品名：左洛復，片劑，50mg/片），口服治療，開始時劑量為25mg/d，為減少患者胃腸道不良反應，建議患者餐后服用，并且緩慢加量，根據患者頭暈癥狀的改善程度，1～3周后劑量調整為100mg/d；所有入組患者均合并苯二氮卓類藥物協同治療，本次研究均選用勞拉西泮片（湖南洞庭藥業股份有限公司生產，片劑lmg/片），口服治療，開始并維持劑量為1mg/晚，在二個月內，緩慢減量，直至停藥。研究組合并使用甲鈷胺（衛材藥業有限公司生產，商品名：彌可保，片劑，500ug/片），口服治療，開始并維持劑量為500ug，每日三次。

1.5 統計方法

2.結果

2.1 一般資料

CSD患者總計34例，其中男18例，女16例；平均年齡41.31±12.28歲；平均病程5.52±2.86月。對照組總計30例，其中男15例，女15例；平均年齡45.72±16.54歲。兩組之間一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 健康對照與CSD患者的血HCY水平、生活質量、情緒狀態

與健康對照的空腹血HCY相比（8.8±1.2umol/L），CSD患者的空腹血HCY水平為14.9±3.3umol/L明顯升高，差異有顯著意義（P＜0.01），提示CSD患者的血HCY存在升高，見表1。

表1 血HCY與情緒評分的相關性（健康對照vs CSD患者）

對受試者生活質量進行評估是通過簡明健康調查問卷（SF-36）實現的。我們發現：除軀體疼痛外，CSD患者在其他7個項目的得分均低于健康對照（均可見P＜0.05或P＜0.01，見附表2），提示CSD患者生活質量明顯降低，但長期頭暈不會引發明顯軀體疼痛感。

通過量表對所有受試者進行焦慮、抑郁評估。我們發現：CSD患者的焦慮評分、抑郁評分均高于健康對照（均可見P＜0.01），提示CSD患者存在明顯的情緒障礙。

2.3 血HCY水平與病程、程度、生活質量、情緒狀態的關系

如表1所示，通過Pearson相關性分析我們發現：血HCY水平與頭暈病程、癥狀嚴重程度、焦慮抑郁評分呈正相關（均可見P＜0.05）。同時，血HCY水平與SF-36評估中的生理機能、生理職能、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能以及精神健康等方面（除軀體疼痛之外）均存在明顯的負相關（均可見P＜0.05 或P＜0.01）。

2.4 治療4周后血HCY水平及其與頭暈程度、生活質量、情緒狀態的關系

對CSD患者進行4周的不同治療后，復查患者的空腹血HCY水平以及頭暈程度、生活質量、情緒狀態。我們發現：經過上述治療后，患者的頭暈程度評分、焦慮抑郁評分出現了一定程度的下降（P＜0.05，表3），生活質量得到提高（P＜0.05，表4）。而且，與對照組（舍曲林+勞拉西泮組）相比，研究組即甲鈷胺+舍曲林+勞拉西泮組患者在焦慮抑郁評分、及生活質量評分方面改變更加明顯（P＜0.05，表4）。

附表2 血HCY與生活質量評分的關系（健康對照vs CSD患者）

表4 治療4周后血HCY與生活質量評分（對照組使用左洛復+勞拉西泮治療vs 研究組使用甲鈷胺+左洛復+勞拉西泮治療）

同時，經過甲鈷胺治療4周后，與對照組相比，CSD患者血HCY水平出現明顯下降（P＜0.05，表3）。而且，通過相關性分析，我們仍然能夠發現：血HCY水平與癥狀嚴重程度、焦慮抑郁評分呈正相關，與SF-36評估的8項均呈負相關P＜0.05，表3及表4）。

表3 治療4周后血HCY與情緒評分及頭暈程度（對照組使用左洛復+勞拉西泮治療vs 研究組使用甲鈷胺+左洛復+勞拉西泮治療）

3.討論

近幾年，血HCY與心腦血管病的發生發展備受矚目[4]，與精神疾病如抑郁癥、廣泛性焦慮、精神分裂癥、創傷后應激障礙的關系也得到了國內外的廣泛關注。值得注意的是，慢性疾病患者通常伴隨一系列的情緒障礙，如緊張、焦慮、抑郁等。CSD則是臨床常見的慢性疾病之一，患者常因長期頭暈導致生活質量嚴重下降，飽受疾病折磨[3,8]。CSD的癥狀持續往往與焦慮抑郁因素有關，長期頭暈久治不愈導致情緒障礙進一步加重，加之用藥的不規律性，加重頭暈癥狀[1,3]。目前抗焦慮抗抑郁被推薦為治療慢性主觀性頭暈的一線方案，但劑量需滴定、起效緩慢、療效不能持續成為患者中斷治療的重要原因[9-11]。這提示，在CSD患者癥狀發生發展中存在其他需改變的因素，而且到目前為止，國內外沒有從生化角度研究CSD患者癥狀維持的報道。因此，本研究假設血HCY通過影響焦慮抑郁情緒促進CSD患者的頭暈癥狀，而降低血HCY水平有利于CSD患者癥狀的改善及控制。

本研究發現：在CSD患者中，慢性嚴重的自覺頭暈、伴發的明顯焦慮抑郁均導致患者生活質量明顯下降，這與最近對CSD患者臨床觀察的結果符合[12]。同時，CSD患者血HCY水平出現明顯升高，且與患者的頭暈嚴重程度、焦慮抑郁程度呈正相關。由于自覺頭暈是CSD患者的核心癥狀，而焦慮抑郁是維持CSD患者頭暈癥狀的關鍵因素。因此，可以推測血HCY升高是維持CSD患者焦慮抑郁情緒，進而維持患者頭暈癥狀的重要因素。

甲鈷胺可通過催化轉甲基反應促使血HCY分解為蛋氨酸，從而降低血HCY水平[13]。為了進一步驗證血HCY在CSD患者癥狀的關系，我們研究了CSD患者除傳統抗焦慮抗抑郁治療之外加用甲鈷胺治療后的療效。結果證實：使用甲鈷胺治療后，患者的血HCY水平出現明顯下降，而且治療時間越長，血HCY水平下降越是明顯。隨著血HCY水平明顯下降，CSD患者的頭暈、焦慮抑郁情緒及生活質量得到了明顯的改善，比傳統的抗焦慮抗抑郁治療更加明顯。這些結果一方面進一步證實了血HCY與CSD患者的頭暈、焦慮抑郁情緒等癥狀的維持密切相關，另一方面亦提示降低血HCY可有助于促進CSD患者癥狀的改善。

綜上所述，本研究提示血HCY是導致CSD患者癥狀持續的重要因素，降低血HCY是促進CSD患者癥狀改善的重要措施。由于血HCY檢測已基本在所有醫院普及，而甲鈷胺已在臨床上得到了廣泛的應用，而且價格低廉，具有良好的安全性。本研究是國內外首次從生化改變方面研究SCD的發生發展及治療，研究結果為臨床上CSD患者治療方案制定及治療效果監測提供了重要的參考。