我不藥神

沒鹿角的喬巴

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近期上映的電影《我不是藥神》，講述了一個與白血病藥品有關的故事。“印度神藥”店主程勇，遇到了一個白血病患者呂受益，發現很多白血病患者無法承擔藥品高昂的售價，而印度有這種藥品的仿制藥，價格只有幾百塊。他動了心思，聯合了幾個白血病患者，開始從印度走私仿制藥到國內販賣。在這期間，各種人物粉墨登場，有掙扎求活的病人，有追查走私的警察，有喪盡天良的假藥販子，有一心維護公司利益的醫藥代表。這個復雜的故事帶給了觀眾淚水與感動，通過故事折射出的社會問題更是引發了人們在社交網絡上的大規模探討： 為什么藥品這么貴？

Real Story

復雜的藥品研發

在對電影涉及的藥品問題的大討論中，已經有不少媒體刊登文章，解析藥價的構成，探討藥品昂貴的原因。這里面固然有商家逐利本性導致藥價“虛高”的因素，但從技術角度看，藥價的高昂也與藥品復雜的研發過程和上市機制有關。

藥品研發，一般要經過：①臨床前研究，②臨床試驗的申請及審批，③臨床試驗，④上市申請及審批，⑤上市后的跟蹤研究。一共五個階段。每個階段都要由專業的科研人員組成研究小組，使用大量的實驗材料，花費很長的時間來完成相應任務。

以臨床前研究為例，這個階段一般分成兩步。第一步，研究人員首先尋找針對某種疾病的具有潛力的新化合物（即新藥物），通過生物學的篩選，研究藥物的主要功效，以及體內、體外試驗方法等。這一步就有可能花費2—10年。第二步，研究人員要完成復雜、持續的動物實驗。簡單來說，就是在動物身上用藥物做實驗。這一步可能又要花費3—6年。這兩步加起來就得5—16年，而這還只是藥品研發漫漫征途的第一個階段。在這一階段，研發人員會進行藥物的藥理學研究和毒理學研究，弄明白所選的藥物到底是怎么工作的，可能對人有什么毒副作用。

在臨床試驗階段，藥物要經過三期臨床試驗的測試，用藥人數的規模從小到大，以確認藥物作用于人體的效果。而這個階段往往又需要3—7年的時間。

由此可見，不考慮申請、審批等管理環節，僅僅考察研發的環節，就能發現藥品研發是一個多么漫長且嚴苛的過程。而在這個過程中，任何一個微小的環節出現問題，整個研發都會失敗。

你看不到的失敗

《自然》雜志（Nature）曾經發表過一個調查：數據顯示，藥品研發從進入臨床 I 期到上市，成功率僅10.4%左右，這還不包括在臨床前研究階段就失敗的藥物。如果把這些失敗的案例都加進去，成功的概率應該不足1%。

該調查對2013—2015年在臨床試驗階段失敗的藥物研究做了統計分析，涵蓋了218例臨床失敗的案例（有174例公布了失敗原因）。在所有失敗的原因中，藥效及安全性不足占比最高，分別為52%及24%；其次是公司研發策略（21%）、商業因素（3%）及藥物可操作性（3%）。就涉及的領域來說，腫瘤和中樞神經系統藥物分別占比32%和17%，這也反映了這兩個領域是當前藥品研發的熱點。

如此低的成功概率，是不是出乎你的預料？如果你關心科學新聞，你會經常看到某個科研小組在實驗室發現可能治愈某種疾病的藥物的報道。但事實上，這些在臨床前研究階段獲得成功的藥物，能夠順利通過臨床試驗的是鳳毛麟角，剩下的九成都會失敗。有人說，那些沒有下文的關于藥物（特別是提取生物成分的藥物）的研發報道，常被用作夸大其詞的廣告，衍生出形形色色的另類養生指南，為一些八竿子打不著的產品做背書，和這些研究原本的目的離了十萬八千里。

如此高的失敗率，有一個重要原因是沒能選中針對疾病的正確靶標。一種藥物可能在細胞、組織，以及動物模型的早期實驗中表現良好。但是這些早期實驗往往過于簡單，與真實復雜的人體情況相差甚遠，因此一旦進入復雜的人體或者臨床環境，藥物往往就不再有效。

以阿茲海默癥（俗稱老年癡呆癥）為例，這是一種慢性、進展性的神經退行性疾病，隨著時間推移，患者出現漸進性癡呆，直至生活不能自理。我們有時候在新聞中看到家屬求助尋找走失的老年人，這些老年人往往就患有阿茲海默癥。他們忘掉了親人和朋友，無法照顧自己，記不住家的地址，不知道自己是誰……這種病不僅令病人無法正常生活，而且令親人非常痛苦。

目前，對于阿茲海默癥還沒有有效的治療藥物。由于大腦的復雜性，即便在科學認知不斷發展著的今天，人類大腦的工作原理仍未能成功破解，關于大腦病癥的藥品研發更是摸著石頭過河。據《金融時報》統計，1998—2014年，超過99%的阿茲海默癥藥物試驗均以失敗告終。即使是被批準上市的藥品，也沒有一種能夠治愈阿茲海默癥，甚至連延緩疾病進程都做不到，最多也就起緩解部分癥狀的作用。

2018年初，先是美國著名的制藥公司輝瑞公司宣布，將停止阿茲海默癥及帕金森氏癥的藥品研發工作；隨后英國生物制藥公司Axovant Sciences也宣布，該公司2017年開發的阿茲海默癥試驗性藥物intepirdine未能達到預期治療效果。緊接著丹麥制藥公司Lundbeck表示，其研發的試驗性藥物idalopirdine經過3次大規模臨床試驗后，未能表現出阻止輕度及中度阿茲海默癥患者認知能力下降的效果，而這種藥物曾被看作是最有希望治療阿茲海默癥的藥物之一。

一個月之內，三大制藥公司先后放棄藥品研發或宣布研發失敗，有人說這是制藥公司用賭博心態推進新藥研發的策略之過，但也反映出在藥品研發領域，失敗是不以人意志轉移的常態。 諺語說，失敗乃成功之母。在藥品研發上，只有用海量的探索和實驗進行無數次試錯，在失敗的廢墟上奠基，才有一點希望去贏取最后的成功。

有時意外驚喜

只有成功的藥物才會進入人類生活，失敗的藥物大都堙沒無聞。但歷史上也有一些失敗的藥物，意外地被發現有別的藥效，煥發了第二春，這其中最著名的可能要數西地那非了。

20世紀80年代，輝瑞公司歐洲研究中心的科學家們一直在尋找用于治療心絞痛等心血管疾病的藥物。經過對幾個候選產品的分析，輝瑞公司最終選擇了化合物10（編號UK-92480），進行下一步研究，這就是西地那非。西地那非于1991年開始進入治療高血壓和心絞痛的臨床試驗。而早期臨床數據顯示，西地那非確實具有一定的舒張血管作用，可以適度降低血壓，但由于其半衰期較短，難以獲得持續的降壓效果，無論是在藥效還是在藥代動力學上都存在明顯缺陷。但是在臨床研究中，醫療人員發現西地那非具有提高陰莖勃起頻率和延長持續時間的副作用。后來經過大規模的臨床研究，西地那非最終成了治療性功能障礙的名藥。

Future Science

隨著科技的進步，越來越多的藥品研發開始轉向求助計算機和人工智能。目前已經有醫藥公司將基因信息、蛋白質數據結構和已知藥物的作用過程相結合，利用大數據技術，對藥物靶點進行分析。如前文所述，在臨床前研究階段，研究者要尋找針對疾病的潛力化合物，進行生物學篩選。如果應用這樣的技術，可以在一定程度上提升藥物篩選的效率。

研究人員估計，通過人工智能（AI）和大數據的應用，未來藥物的篩選工作將會縮短至幾個月，并大幅降低研發成本。雖然目前市場上還沒有一款藥品是AI系統挑選出來的，但是我們可以期待，未來通過新技術的應用，可以大大改善藥品研發的流程，提升成功率。