腫瘤標記物結合病理對結直腸癌腹膜轉移預判的研究

楊明睿 王貴玉 王錫山

癌癥已成為全世界重要的公共衛生問題之一，其中，結直腸癌每年全世界的新發病例就約有120萬，導致約60萬人死亡。在我國形式更加嚴峻，結直腸癌發病率逐年增加，根據2015年中國國家癌癥中心發表的中國癌癥統計數據顯示，我國的結直腸癌發病率在男性癌癥患者中位于第五位，女性癌癥患者中位于第四位，致死率在癌癥患者中均位于第五位，年新增病例約37.63萬，死亡病例約19.1萬［1］。而這其中最主要的致死原因就是轉移性結直腸癌［2］，結直腸癌的遠處轉移常見于肝、肺、骨、腹膜等。約20%的結直腸癌患者有同時性遠處轉移［3］，這其中約17%的轉移性結直腸癌患者伴有同時性腹膜轉移。同時性腹膜轉移較其他的遠處轉移預后差，腹膜轉移程度與生存期成反比關系，越嚴重的腹膜轉移生存期越短［4］。因此，及早發現、有效治療腹膜轉移可延長患者的生命、提高生存質量，但腹膜轉移早期缺乏特異性的臨床表現，診斷較困難，相關報道較少。腫瘤標志物檢測作為一種應用廣泛、操作簡易的檢查已廣泛應用于結直腸癌的診斷、隨訪及預后判斷。筆者通過搜集1 215例結直腸癌患者的資料進行回顧性分析，旨在探討腫瘤標志物檢測（CEA、CA19-9、CA125）結合臨床病理，在結直腸癌腹膜轉移術前診斷中的作用。

資料與方法

一、臨床資料

選取2014年1月至2017年10月在哈爾濱醫科大學附屬第二臨床醫學院行手術治療的結腸癌及腫瘤位于直腸腹膜反折以上的直腸癌患者，病例總數為1 215例，其中，男患714例，女患501例，中位年齡61歲（18～88歲），臨床病理分化程度：印戒細胞癌16例、黏液腺癌148例、低分化腺癌141例、中分化腺癌774例、高分化腺癌67例，未確定分化程度69例；術前行腫瘤標記物檢測，CEA：1 189例、CA19-9：1 188例、CA125：361例。

二、分組情況

（一）手術證實無腹膜轉移

手術證實無腹膜轉移（A組）的患者988例，男患596例，女患392例，中位年齡61歲（18～88歲）；臨床病理分化程度：印戒細胞癌4例、黏液腺癌81例、低分化腺癌104例、中分化腺癌732例、高分化腺癌67例，術前行腫瘤標記物檢測，CEA：988例、CA19-9：987例、CA125：294例。

（二）手術證實有同時性腹膜轉移

手術證實有同時性腹膜轉移（B組）的患者227例，男患118例，女患109例，中位年齡60歲（25～86歲）；臨床病理分化程度：印戒細胞癌12例、黏液腺癌67例、低分化腺癌37例、中分化腺癌42例、無高分化腺癌，未確定分化程度69例，術前行腫瘤標記物檢測，CEA：201例、CA19-9：196例、CA125：67例。

三、檢測及分析方法

腫瘤標志物CEA、CA19-9和CA125的血清檢測均采用化學發光法。正常參考值分別為：CEA：0～5 ng/mL、CA19-9：0～37 U/mL、CA125：0～35 U/mL。

四、統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析：計量資料采用獨立樣本t檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗，計數資料采用χ2檢驗或f i sher精確檢驗。采用MedCalc 12.3軟件進行受試者工作特征曲線分析，比較CEA、CA19-9及CA125測量值對結直腸癌同時性腹膜轉移的診斷效能及診斷價值，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、結直腸癌腹膜轉移和非腹膜轉移的CEA、CA19-9、CA125和臨床病理分化程度的關系

指標臨床病理分化程度（χ2=512.81，P＜0.001）、CEA（Z=4.268，P ＜ 0.001）、CA19-9（Z=4.275，P＜0.001）、CA125（Z=5.427，P＜0.001）差異均具有統計學意義，其中高分化腺癌的患者未發生腹膜轉移，中分化腺癌發生腹膜轉移的幾率為5.4%，而低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌發生腹膜轉移的幾率為35.6%～75%，所以病理分化的惡性程度越高越容易出現腹膜轉移，CEA、CA19-9、CA125增高越明顯，發生腹膜轉移的幾率就越大，當這三項指標兩兩聯合增高（尤其是CEA＋CA125、CA19-9＋CA125）或三項增高時發生腹膜轉移的幾率就明顯，見表1。當腫瘤標記物與臨床病理分化程度相聯合時發生腹膜轉移的幾率，較各指標單獨檢測時發生腹膜轉移的幾率，增高更明顯。

1.印戒細胞癌分組：CEA增高：腹膜轉移陽性10例，陰性2例，陽性率83.3%；CA19-9增高：腹膜轉移陽性7例，陰性1例，陽性率87.5%；CA125增高：腹膜轉移陽性1例，陰性0例，陽性率100%。

2.黏液腺癌分組：CEA增高：腹膜轉移陽性31例，陰性26例，陽性率54.4%；CA19-9增高：腹膜轉移陽性27例，陰性14例，陽性率65.9%；CA125增高：腹膜轉移陽性7例，陰性1例，陽性率87.5%。

3.低分化腺癌分組：CEA增高：腹膜轉移陽性21例，陰性33例，陽性率38.9%；增高2.5倍以下：腹膜轉移陽性13例，陰性23例，陽性率36.1%；增高2.5倍以上：腹膜轉移陽性8例，陰性10例，陽性率44.4%。CA19-9增高：腹膜轉移陽性18例，陰性24例，陽性率40.9%；增高2.5倍以下：腹膜轉移陽性6例，陰性12例，陽性率33.3%；增高2.5倍以上：腹膜轉移陽性12例，陰性12例，陽性率50%。CA125增高，腹膜轉移陽性7例，陰性4例，陽性率63.6%；增高2.5倍以下：腹膜轉移陽性3例，陰性4例，陽性率42.9%；增高2.5倍以上：腹膜轉移陽性4例，陰性0例，陽性率100%。

4.中分化腺癌分組：CEA增高：腹膜轉移陽性22例，陰性244例，陽性率8.3%；增高2.5倍以下：腹膜轉移陽性11例，陰性157例，陽性率6.5%；增高2.5倍以上：腹膜轉移陽性11例，陰性87例，陽性率11.2%。CA19-9增高：腹膜轉移陽性12例，陰性95例，陽性率11.2%；增高2.5倍以下：腹膜轉移陽性4例，陰性58例，陽性率6.5%；增高2.5倍以上：腹膜轉移陽性8例，陰性37例，陽性率17.8%。CA125增高：腹膜轉移陽性3例，陰性20例，陽性率13%；增高2.5倍以下：腹膜轉移陽性1例，陰性15例，陽性率6.7%；增高2.5倍以上：腹膜轉移陽性2例，陰性5例，陽性率28.6%。

二、腫瘤分化程度、年齡和血清CEA、CA19-9及CA125的診斷價值

腫瘤分化程度、年齡、血清CEA、CA19-9及CA125這幾個指標中，血清CEA（AUC=0.698,P＜0.001）、CA19-9（AUC=0.669，P＜0.001）、CA125（AUC=0.897，P＜0.001）這三項差異具有統計學意義，見表2。

三、血清CEA、CA19-9及CA125水平診斷腹膜轉移的效能分析

血清CEA、CA19-9及CA125三者在結直腸癌腹膜轉移的輔助診斷中，以CA125最為敏感，為100%，曲線下面積為0.897，均較其他二者明顯高出。CA125的特異度與CEA接近，較CA19-9低。CA19-9特異度最高，為86%，但靈敏度（47%）、曲線下面積（0.669）均為最低。見表3、圖1。

討 論

一、腫瘤的分化程度與腹膜轉移

1 215例患者中，臨床病理分化程度差異顯著（P＜0.001），印戒細胞癌和黏液腺癌共164例，48.2%發生了腹膜轉移。低分化腺癌141例，35.6%發生了腹膜轉移。印戒細胞癌和黏液腺癌的總數量與低分化腺癌的數量相近，轉移率較低分化腺癌高。中分化腺癌所占數量最多，774例，5.4%發生了腹膜轉移。高分化腺癌67例，未發生腹膜轉移。說明腫瘤惡性程度越高，越容易出現腹膜轉移。

二、血清腫瘤標志物與腹膜轉移

同時性結直腸癌腹膜轉移的術前診斷可通過下列方法，（1）影像學檢查，影像學檢查是發現結直腸癌腹膜轉移的重要手段，但是對于體積較小的轉移結節則存在局限性；（2）血液學檢查，血清腫瘤標志物的檢測對同時性結直腸癌轉移具有重要的輔助判定和監測的意義，本文通過CEA、CA19-9和CA125的血清檢測結合臨床病理分化程度來探討血清學檢測對結直腸癌腹膜轉移的診斷的研究；（3）診斷性腹腔鏡檢查及腹腔游離癌細胞檢查，腹水或腹腔灌洗液細胞學檢查是判斷是否有腹膜轉移的金標準，但敏感性較低，診斷性腹腔鏡檢查結合腹腔游離癌細胞檢查可提高敏感度［5］，但該檢查為有創檢查。

表1 非腹膜轉移與腹膜轉移患者的基線水平

表2 腫瘤分化程度、年齡和血清CEA、CA19-9及CA125的診斷價值

表3 各個指標的閾值

圖1 CEA、CA19-9和CA125的ROC曲線分析

1. CEA的檢測：CEA是結直腸癌的預后指標之一（診斷價值AUC為0.698，P＜0.001，閾值6.88，靈敏度57%，特異度76%），可輔助判斷腫瘤的侵襲程度［6］；Mccall等［7］報道當臨床出現癌癥相關癥狀之前約4.5～8個月時，CEA就會出現升高。Jeffrey等［8］報道能夠提前1.5～6個月，在術后監測復發轉移的特異性為75%～98%，敏感性為58%～89%，Shunji等［9］報道，約80%的美國外科醫生采用CEA作為結直腸癌患者治療過程中的參考指標，在日本這一比例為95%。本研究中CEA陽性率為38.0%（Shunji等［9］報道為45.3%，Chien-Chih等［10］報道為42.3%），其中無腹膜轉移組和腹膜轉移組的陽性率分別為32.9%、56.0%。CEA異常時伴有同時性腹膜轉移的幾率為28.1%。在CEA增高十倍以下的患者中，腹膜轉移組和無腹膜轉移組CEA的表達差異相差無幾，當CEA增高十倍以上時，腹膜轉移組占總數的比率達到了62.3%，所占百分比差異達到六倍余。說明，當結直腸癌患者CEA數值增高達十倍以上時，伴有同時性腹膜轉移的可能性明顯增加，CEA表達差異顯著不同。

2. CA19-9的檢測：CA19-9也是結直腸癌的重要預后指標之一（診斷價值AUC為0.669，P＜0.001，閾值38.11，靈敏度47%，特異度86%），可輔助判斷原發灶或腹水中的癌細胞的增生活性［6］；Shung-Haur等［11］報道 CA19-9是判斷結直腸癌患者出現腹膜轉移的一個重要因素。Shunji等［9］報道約80%的日本醫生以CA19-9作為輔助指標。本研究中CA19-9陽性率為19.6%（Chien-Chih等［10］報道為 16.9%，Johanna等［12］報道為26%），其中無腹膜轉移組和腹膜轉移組的陽性率分別為14.0%、41.4%。CA19-9增高時伴有同時性腹膜轉移的可能性為40.5%。從表1中，我們可以看到，當CA19-9的檢測值增高2.5倍以下、2.5～5倍、5～10倍、10倍以上時，腹膜轉移組所占比率依次為27.6%、31.6%、40.6%、80.4%，逐次遞增。也就是說，隨著CA19-9的檢測值的增加，腹膜轉移的幾率也隨之增加。增加的范圍相對集中于增高2.5倍以下及增高10倍以上。

3. CA125的檢測：當結直腸癌患者出現同時性腹膜轉移時，腫瘤侵犯腹膜間皮細胞，導致間皮細胞釋放CA125（診斷價值AUC為0.897，P＜0.001，閾值16.55，靈敏度100%，特異度73%）入血，可以輔助判斷腹水形成和腹膜癌腫瘤負荷程度，其判斷腹膜轉移的陽性率顯著高于其他標志物［13］。本研究中CA125陽性率為17.5%，其中，無腹膜轉移組和腹膜轉移組的陽性率分別為2.7%、15.9%。CA125增高時伴有同時性腹膜轉移的幾率達到了57.1%。據表1所示：CA125檢測值增加的范圍多集中于增高2.5倍以下，此時腹膜轉移的陽性率占44.7%，當CA125增加范圍達到2.5倍以上時，腹膜轉移的陽性率高達76%，該范圍數量占CA125異常患者數量的39.7%。可見CA125對診斷結直腸癌腹膜轉移的靈敏度在CEA、CA19-9及CA125這三個指標中最高。

4. 腫瘤標記物相聯合：當CEA、CA19-9同時增高、CEA、CA125同時增高、CA125、CA19-9同時增高、CEA、CA125、CA19-9同時增高時，出現腹膜轉移的幾率分別為48.3%、65.7%、73.1%、77.3%，所以當腫瘤標記物指標聯合使用時，診斷率均較單獨使用時增高。也就是說當腫瘤標記物兩項或三項增高時，伴腹膜轉移的幾率更大，尤其以CA125聯合其他標記物時為著。

5. 腫瘤標記物結合病理分化程度：根據表1所示，高分化腺癌分類中未出現腹膜轉移；印戒細胞癌、黏液腺癌、低分化腺癌、中分化腺癌分類中，出現腹膜轉移的幾率分別為：75%、45.3%、35.6%、5.4%。根據表2～5所示，當CEA、CA19-9、CA125升高時，印戒細胞癌、黏液腺癌、低分化腺癌、中分化腺癌分類中，出現腹膜轉移的幾率均較前增高；其中低分化腺癌、中分化腺癌分類中，當腫瘤標記物檢測值增高2.5倍以上時，出現腹膜轉移的幾率增高更加明顯。

三、小結

CEA、CA19-9、CA125均為結直腸癌術前評估、判斷預后的重要指標，這些指標再結合臨床病理分化程度，對術前是否有同時性腹膜轉移有著重要的輔助判斷作用。隨著腫瘤標記物的檢測值增高，出現腹膜轉移的幾率亦增加，其中，CA125較CEA和CA19-9更為敏感。腫瘤的分化程度與是否發生腹膜轉移有著密切的關系，惡性程度越高，腹膜轉移的幾率就越高。當腫瘤標記物指標聯合使用以及腫瘤標記物聯合臨床病理分化程度時，判斷是否伴有腹膜轉移的敏感度較單獨使用時明顯增加。

最后，要重點強調的是，本研究中有21.2%的同時性腹膜轉移的患者并沒有出現血清腫瘤標記物指標的升高，所以血清腫瘤標記物檢測不能作為腹膜轉移的診斷依據，只能作為輔助診斷［13］。影像學檢查是術前發現同時性腹膜轉移的重要手段［6］，但是影像學對于體積較小的轉移結節診斷的敏感度僅為11%～48%［14］。綜上所述，通過CEA、CA19-9、CA125結合臨床病理等檢查的輔助，可以提高術前診斷同時性腹膜轉移的準確率，有助于術前判斷患者的病情及預后，從而選擇更適合患者的治療方案，達到個體化治療的目的。