低共熔溶劑中3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物的綠色合成

騰召一，吳小云，尹曉剛

(貴州師范大學 化學與材料科學學院，貴州省功能材料化學重點實驗室，貴州 貴陽 550001)

Biginelli反應是用芳醛、乙酰乙酸乙酯和脲三組分合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物的重要方法[1]。二氫嘧啶酮衍生物是降壓劑，同時具有潛在的抗癌效果，也是鈣離子通道拮抗劑等活性，其合成方法廣泛受到了關注[2-4]。Biginelli反應初始的催化劑為鹽酸，反應時間長達18h，產率不高(20%～50%)。Biginelli反應可以使用La(NO3)3、對甲苯磺酸鋁、氨基磺酸、三溴化銦、草酸、高氯酸鎂等催化劑[5-9]催化。總體評價現有催化體系，可以發現大多存在催化劑用量大、催化劑成本高且反應條件苛刻等缺點，亟需改進。

膽堿類低共熔溶劑(,DES)是一類新型的綠色溶劑，具有蒸氣壓低、低熔點、熱穩定性高、價格低廉、毒性低、可降解和容易儲存及制備等優點，是離子液體的理想替代溶劑。DES是通過尿素與氯化膽堿以物質的量比為2∶1混合而成(m.p.12℃)，由于氫鍵供體(尿素)與氯化膽堿之間形成氫鍵作用，顯著降低了混合溶劑的熔點。以芳香醛、乙酰乙酸乙酯及脲為反應原料，金屬氯化物為催化劑，對DES中的Biginelli反應進行研究。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑及儀器

實驗試劑：尿素、乙酰乙酸乙酯、濃鹽酸(分析純，重慶江川化工有限公司)，實驗所用水為蒸餾水。

1.2 實驗步驟

3,4-二氫嘧啶-(1H)-酮的合成

在反應瓶中加入0.05mmol SnCl2·4H2O(0.018g)，1mL DES室溫下攪拌至催化劑溶解后，加入0.5mmol尿素(0.030g)、0.5mmol苯甲醛(51μL)、0.55mmol乙酰乙酸乙酯(70μL)，再加入1滴濃鹽酸，在70 ℃下攪拌25min后取出冷卻至室溫，加水破壞反應體系中的DES，抽濾，依次用水、50%的乙醇洗滌，得白色固體產品，產率95.8%.，熔點202～204℃。

2 結果與討論

2.1 催化劑、反應溫度及時間對產率的影響

為得出在低共熔溶劑下合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類化合物的最佳條件，對幾種催化劑的催化效率，反應溫度、時間及原料物質的量比對溫度的影響進行考察(表1)。實驗結果表明：在相同條件下，氯化錫的催化效率最好，產率達到81.1%(序號6)。為考證氯化錫的催化效果，實驗中對濃鹽酸的催化效率進行考察。在使用0.05mL濃鹽酸的存在下，產率僅為32.6%(序號7)，說明濃鹽酸在該體系中有一定的輔助催化作用，但其單獨的催化效率并不好。

在優選出的氯化錫催化下，對溫度、時間等反應條件進行考察(表1)。實驗結果表明：在60℃下的反應產率僅有31.7%(序號8)，當升高溫度到70℃時產率最高(序號6，81.1%)，優選70℃為最佳反應溫度，對時間進行篩選。隨著反應時間的增加，產率逐漸增高，當反應25min時，產率為92.3%(序號14)，所以選擇反應時間為25min。在乙酰乙酸乙酯稍有過量時(n1a∶n2∶n3=1.0∶1.1∶1.0)，產率為95.8%(序號16)，但在苯甲醛過量時(n1a∶n2∶n3=1.0∶0.9∶1.0)產率下降，僅有78.5%(序號17)，選擇最佳的原料物質的量比為n1a∶n2∶n3=1.0∶1.1∶1.0。

表1 催化劑、溫度、時間及原料物質的量比對產率的影響a

表1(續)

a 苯甲醛(1a)用量為0.5mmol，催化劑用量為0.05mmol，溶劑用量為1mL。

2.2 底物擴展

在篩選出的最佳條件下， 用不同的芳香醛參與反應，考察該篩選條件的底物適應性(圖1)。實驗結果表明：當苯環上有供電子取代基時，產率較好，其中對甲基苯甲醛的反應產率最高，為98.3%(4f)，有供電子性較強的甲氧基時，產率稍有下降。推測苯環上取代基的吸電子性或供電子性太強都不利于該反應的進行。當用雜環化合物呋喃甲醛進行反應時，也能獲得75.1%(4i)的產率，說明該優選條件底物適應性良好，具有一定的普適性。

圖1 底物適應性考察

Fig.1 Substrate scope

3 結論

在低共熔溶劑DES(n尿素∶n氯化膽堿=2∶1)中，以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素為反應原料合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類衍生物。該反應體系具有用時短、產率高、成本低、制備簡單、對環境無公害等優點。