二甲雙胍聯合氟伐他汀對初診斷血脂正常2型糖尿病血管內皮功能的影響

張穎 李銀萍

【摘要】 目的：研究二甲雙胍聯合氟伐他汀對初診斷血脂正常2型糖尿病患者血管內皮功能的影響。方法：選取筆者所在醫院60例初診斷血脂正常的2型糖尿病患者，隨機分兩組，對照組服用二甲雙胍，治療組在服用二甲雙胍的基礎上加用氟伐他汀40 mg，1次/d口服。治療12周后，比較治療前后患者的NO、血管內皮功能的變化。結果：治療后兩組患者NO水平差異有統計學意義（P<0.05），彈性模量（Eρ）、順應性（AC）、脈搏波傳導速度（PWVB）、僵硬度（β）差異有統計學意義（P<0.05），治療組均優于對照組。結論：二甲雙胍聯合氟伐他汀能明顯改善2型糖尿病患者的血管內皮功能。

【關鍵詞】 2型糖尿病； 氟伐他汀； 血管內皮功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.008 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）26-00-03

【Abstract】 Objective：To explore the Metformin combined Fluorine Laval Statin in newly diagnosed ortholiposis type 2 diabetes vascular endothelial function.

Method：A total of 60 patients with ortholiposis type 2 diabetes were collected and randomly divided into two groups.The control group was treated with Metformin，the treatment group was given Fluvastatin 40 mg/d orally based on the control group.After treatment of 12 weeks，the change of the function of NO and endothelium in patients before and after treatment was compared.Result：After treatment，the difference of NO level between the two groups was statistically significant（P<0.05）.The elastic modulus（Eρ），compliance（AC），pulse wave velocity（PWVB），stiffness（β） differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Metformin combined with Fluvastatin could significantly improve vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes.

【Key words】 Type 2 diabetes； Fluvastatin； Vascular endothelial function

First-authors address：Wuhan University School of Basic Medical Sciences，Wuhan 430071，China

2型糖尿病（T2DM）是內分泌科最常見的疾病之一。2型糖尿病患者可能發生多種急慢性并發癥，對患者的生活質量產生各種不良影響，其中血管病變是2型糖尿病患者最主要和最嚴重的并發癥之一，亦是2型糖尿病患者最常見的致死原因，據統計，2型糖尿病患者的死亡為60%～70%，都是由于糖尿病血管病變而導致的。而內皮細胞損傷是糖尿病患者動脈硬化的起始因素，也是糖尿病血管病變最早期的表現[1-2]。2型糖尿病血管病變的發病機制與血管內皮細胞損傷是息息相關的[3]。因此，改善糖尿病患者的血管內皮功能可減少2型糖尿病患者的血管病變，從而提高2型糖尿病患者的生活質量，改善患者預后。本研究主要觀察口服二甲雙胍和氟伐他汀對初診斷血脂正常的2型糖尿病患者血管內皮功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6-11月筆者所在醫院新診斷的2型糖尿病患者60例，其中男33例，女27例，糖尿病的診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準。納入標準：（1）HbA1c≤7.5%。

（2）年齡40～75歲。（3）無血管病變。（4）LDL-C為70～189 mg/dl（1.81～4.92 mmol/L）。排除標準：（1）有急慢性感染、糖尿病酮癥、糖尿病高滲性昏迷或手術等應激情況。（2）合并有惡性腫瘤、血液系統疾病、缺氧、肝臟膽囊腎臟疾病等全身系統疾病。（3）合并有妊娠、哺乳期婦女或其他類型糖尿病。隨機分為對照組和治療組。對照組30例，其中男17例，女13例，平均年齡（54±12）歲，治療組30例，其中男16例，女14例，平均年齡（55±14）歲。本研究操作遵循赫爾辛基宣言和藥品試驗管理規范（GCP）指導原則，獲得醫院倫理委員會批準，每位患者入選本研究前均以書面文字形式向其完整全面地介紹了本研究的目的、程序和可能的風險。簽署書面的知情同意書。

1.2 方法

其中對照組僅服用二甲雙胍0.5 g，3次/d（格華止，中美上海施貴寶公司，批號AAP7517，國藥準字H20023370），治療組在服用二甲雙胍基礎上加用氟伐他汀膠囊40 mg，睡前頓服（北京諾華制藥有限公司，批號X1382，國藥準字H20010518），共治療12周。分別于治療前后行血管內皮功能、NO的檢查。

1.3 觀察指標

所有患者均在入院時及治療12周后抽血樣，標本用肝素抗凝，靜置30 min后功能血管測定內皮：參照文獻[4]Celermajer的方法利用高分辨率超聲觀測肱動脈擴張力判斷血管內皮功能。

血清NO的測定：選用硝酸還原酶法，試劑盒購自廣州嘉勝康生物科技有限公司，嚴格按照說明書上的步驟進行操作檢驗。

1.4 統計學處理

所有數據均采用SPSS 17.0統計軟件進行統計及分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況比較

治療前，兩組患者性別、年齡、腰臀比（WHR）、BMI、收縮壓比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 患者治療前后血糖指標測定

結果顯示，兩組患者治療前糖化血紅蛋白（HBA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖水平（PPG）比較差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前相比，兩組患者治療后HBA1c、FBG、PPG下降，差異有統計學意義（P<0.05），但治療后兩組患者之間的血糖指標比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 患者治療前后NO的測定

結果顯示，兩組患者治療前NO水平差異無統計學臨床意義（P>0.05）。與治療前相比，對照組患者的NO水平升高，差異有統計學意義（P<0.05）；與治療前相比，治療組患者的NO水平明顯升高，差異有顯著統計學意義（P<0.001）；治療后兩組患者NO水平差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 患者治療前后血管超聲結果

結果顯示，兩組患者在治療前血管超聲結果差異無統計學意義（P>0.05），治療后對照組與治療前比較，血管超聲有改善，彈性模量（Eρ）、順應性（AC）、收縮期內徑（Ds）、舒張期內徑（Dd）、脈搏波傳導速度（PWVB）、僵硬度（β）差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后治療組與治療前比較，血管超聲的彈性模量（Eρ）、順應性（AC）、脈搏波傳導速度（PWVB）、僵硬度（β）差異均有顯著統計學意義（P<0.001）；收縮期內徑（Ds）、舒張期內徑（Dd）差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，治療組與對照組比較，彈性模量（Eρ）、順應性（AC）、脈搏波傳導速度（PWVB）、僵硬度（β）差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

近年來，糖尿病的發病率逐年上升，且研究證明，糖尿病時常伴有血管內皮功能異常[5]。血管內皮功能異常是動脈粥樣硬化（AS）的早期表現之一，也是動脈粥樣斑塊形成的始動因子之一[6]。當血管內皮功能受損后，血液中的脂質浸潤，血小板聚集，導致正常的血管內皮細胞被動脈粥樣硬化組織替代，使動脈粥樣硬化逐漸加重。內源性NO能有效地擴張血管，是有效的血管擴張劑，還能抑制血小板聚集、減少血管平滑肌細胞的增殖，是血管內皮細胞重要的遞質[6]。因此，檢測患者血液中NO含量能反映患者的血管內皮功能，測定血液中NO含量的變化對于評價如何有效的干預及恢復血管內皮功能，改善患者預后有重要意義。2型糖尿病患者往往伴有胰島素抵抗，而胰島素抵抗可刺激內皮細胞合成與釋放內皮素，使血管平滑肌細胞增殖肥大，然后小動脈出現管腔狹窄，增加外周血管阻力，導致血管內皮細胞功能改變。而二甲雙胍能提高肌肉、脂肪等外周組織對葡萄糖的利用和攝取，通過減少糖原分解和抑制糖原異生，降低肝葡萄糖輸出。二甲雙胍還能降低脂肪酸氧化率，提高葡萄糖的轉運能力，改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。Russo等[7]證實，二甲雙胍能改善肥胖的IGT患者的血管內皮功能，從而降低心、腦血管疾病發生率，其機制可能為二甲雙胍通過降低血糖、血脂，減輕患者的胰島素抵抗，降低血管炎性因子水平、降低血管平滑肌張力，從而減輕對血管的損傷。研究也顯示，二甲雙胍能改善2型糖尿病患者的血管內皮功能[8]。

大量循證醫學證據和基礎研究證實，他汀類藥物不僅能調脂，還能夠抑制多種炎癥因子的表達，降低血清炎癥標志物，改善血管內皮功能，減輕血管病變部位炎癥反應，改善糖尿病患者的血管病變[9-11]。單核細胞與內皮細胞的黏附是AS形成的第一步，Yoshida等[12]指出，氟伐他汀可以通過降低ICAM-1的表達，特別是單核細胞上的ICAM-I，來減少高脂血癥患者單核細胞與內皮細胞的相互黏附。而本研究顯示，口服二甲雙胍能使NO的水平升高，在服用二甲雙胍基礎上，加用氟伐他汀，NO水平升高更顯著，提示服用二甲雙胍能恢復2型糖尿病患者的血管內皮功能；而本研究亦提示，氟伐他汀也能改善血脂正常的2型糖尿病患者的血管內皮功能。

本研究也利用了高分辨率超聲Aloka SSD prosoudα10觀測肱動脈擴張力來評價患者的血管內皮功能。其原理是通過加壓充血，通過提高切應力，從而刺激血管內皮細胞釋放NO，使血管擴張。血管擴張越明顯，表明血管的內皮功能越好。本研究顯示，口服二甲雙胍能使血管順應性增加，改善血管內皮功能，在服用二甲雙胍基礎上，加用氟伐他汀，血管內皮功能改善更明顯。

綜上所述，二甲雙胍聯合氟伐他汀能改善初診斷的血脂正常的2型糖尿病患者的血管內皮功能。但因本研究入選患者例數較少，需要更大樣本的研究進一步證實；本研究觀察時間也較短，其遠期療效需有待于進一步研究證實。

參考文獻

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（收稿日期：2018-04-19）