腦脊液涂片陰性的腦膜腦炎合并隱球菌肺炎1例

白智華，孟宜丹

新型隱球菌腦膜腦炎(簡稱隱腦)是由新型隱球菌感染腦膜和(或)腦實質所致的中樞神經系統的亞急性或慢性炎性疾病，是中樞神經系統最常見的真菌感染，它嚴重威脅著人類的健康。該病可單獨發病，但更常見于惡性腫瘤如淋巴瘤、長期應用皮質激素或免疫抑制藥、免疫缺陷性疾病等患者，在中國，免疫功能正常的患者中隱球菌感染的發病率也較高[1]，常引起致命的腦膜炎。在撒哈拉沙漠以南的非洲地區，位居死亡率的第4位，每年有60萬人死于該病[2]。近年來，發展中國家新型隱球菌引起死亡人數超過65萬[3]。本病預后差，未經治療病死率100%。本例新型隱球菌腦膜腦炎的成功診斷及治療經驗，對本病的臨床診治有借鑒意義。

1 病例報告

患者，男，26歲。因“頭痛伴發熱、惡心27 d，加重伴咳嗽、咳痰12 d”于2015-10-23就診解放軍總醫院神經內科急診。主訴2015-9-30洗頭后出現前額部持續性脹痛，可忍受，伴發熱，體溫38.4 ℃，伴惡心、嘔吐2次，當地醫院行頭顱CT、胸部X線片未見異常；血常規白細胞高、血沉快，C反應蛋白高，予脫水、抗感染、抗病毒、激素(甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg)治療可暫時緩解。10月6日頭痛加重，到北大人民醫院查血白細胞較前升高；腦脊液風疹、巨細胞、單純皰疹、EB病毒IgM抗體檢測陰性，腦脊液其他檢查見表1；胸部X線片雙肺紋理增重、模糊。予阿昔洛韋抗病毒、舒普深、泰能抗感染、脫水治療，復查血白細胞及中性比例正常，癥狀無好轉。10月10日頭痛繼續加重，無惡心、嘔吐，偶有咳嗽，查體頸強。10月12日在天壇醫院行頭顱核磁增強(圖1)，予抗病毒、脫水、止痛治療，病情仍進行性加重。10月15日咳嗽、咳白痰，后為黃痰，伴胸悶、胸痛，T 39.2 ℃；胸部CT示雙肺炎性反應并胸腔積液，左上肺胸膜下結節。腦脊液結核桿菌抗體試驗弱陽性，腦脊液/血清24 h IgG合成率正常；血TB-SPOT陰性(表1)；血和腦脊液自身免疫全套篩查陰性，Hu、Yo、Ri抗體、GM1抗體陰性，腦脊液其他檢查見表2。10月16日加用抗感染(頭孢他啶)治療，自服安宮牛黃丸，10月20日T 38 ℃，咳痰及頭痛減輕。10月23日入解放軍總醫院急診科，患者精神差，無頭痛，有頭昏，頻繁咳嗽、咽部不適，少量白痰，T37.4 ℃。予抗感染、抗真菌(氟康唑)、脫水降顱壓(甘露醇)治療，癥狀稍緩解。10月27日入病房，無頭痛，臥位時間長后出現頭昏，頻繁咳嗽、咽癢、少量白痰，胸悶、胸痛，體力稍差，精神差，食欲可。查體：神志清楚，精神差，高級皮層功能正常，顱神經陰性。四肢肌力肌張力正常，雙側巴氏征陰性，頸強一橫指，克氏征、布氏征陰性腦膜刺激征陰性。2015-06因足腫在當地診斷為“腎病綜合征”，口服甲潑尼龍40 mg治療。否認鴿子接觸史。

圖1 患者10月12日頭顱MRI影像

日期WBC(109/L)n(%)Hb(g/L)ESR(mm/h)血白蛋白(g/L)9.3012.385.61296130.210.0616.2879.5147-34.310.088.1370.0120--10.109.5475.6135--10.266.8850.7939426.111.097.2353.61288030.211.247.0852.61322038.1

10月23日腦脊液細菌培養新型隱球菌陽性，血沉120 mm/h，尿蛋白定量0.868 g/L，生化：白蛋白28.9 g/L，其余正常；風濕免疫系列：抗心磷脂抗體、抗中性粒胞漿抗體、抗核抗體、抗ENA抗體均陰性。結核三項陽性。胸部CT示右肺胸腔積液伴右下肺不張；雙肺多發感染性病變。入院后復查腰穿3次(表2)；10月28日頭顱核磁顱內多發點、條狀強化病灶(圖2)。診斷：(1)患者有頭痛、惡心、嘔吐的顱高壓癥狀，查體有頸強，腦脊液提示顱壓高，蛋白及白細胞數高，糖正常或稍低，外院腦脊液培養1次有新型隱球菌，恐有污染，考慮診斷：新型隱球菌感染可能；(2)腦脊液結核桿菌抗體試驗弱陽性及結核三項陽性，不能排除顱內結核感染；治療方面：除抗病毒(阿昔洛韋)+抗感染(泰能)外，抗結核試驗治療5 d，但病情無好轉；(3)復查顱內及肺部病灶繼續增大，且入院后腦脊液細菌培養提示新型隱球菌，至此共2次腦脊液培養新型隱球菌。確診為新型隱球菌腦膜腦炎。

表2 新型隱球菌腦膜腦炎合并隱球菌肺炎患者不同時間腦脊液檢查結果

注：新型隱球菌簡稱-新

A.MRI.T1+C右側頂葉多點狀強化;B.頭顱MRI.T1左側顳葉有稍低信號影;C.MRI.T1+C左側顳葉病灶強化；D.MRI T1+C

11月2日開始給予伏立康唑200 mg靜滴, 12 h/1次(首次負荷量400 mg)，治療后頭痛、發熱逐漸緩解，咳嗽、咳痰減輕，復查頭顱核磁及肺部CT病灶縮小，復查腦脊液普通細菌培養未見新型隱球菌。右下肺結節活檢，提示新型隱球菌感染。 采用伏立康唑治療2個月患者癥狀完全消失，復查肺及腦部病灶繼續縮小，準予出院。出院繼續使用伏立康唑2個月后，改用氟康唑200 mg口服，1次/d維持治療。出院后3個月及6個月均來院復查，顱內及肺內病灶完全消失，腰穿腦脊液檢查正常。

2 討 論

2.1 發病機制 本例患者既往有口服激素的基礎，機體免疫力低下，是隱球菌感染的常見人群。 新型隱球菌主要侵犯肺臟和中樞神經系統，首先經呼吸道侵入肺部，當機體免疫力下降時，病原體經過血行播散進入中樞神經系統，在腦膜和腦實質內進行大量繁殖，形成腦膜炎、腦膜腦炎和炎性肉芽腫[4]。本例患者肺臟和腦膜腦實質均受累。

2.2 臨床表現 本病臨床表現為全身癥狀及高顱壓癥狀、腦膜刺激征、精神和神經癥狀(精神錯亂、易激動、定向力障礙、行為改變、嗜睡等)。隨著病情進展可能出現腦神經麻痹和視乳頭水腫，甚至出現運動、感覺障礙、小腦功能障礙，癲癇發作和癡呆等臨床表現[5]。本例患者有發熱等全身癥狀，同時有高顱壓癥狀：頭痛、惡心嘔吐及腦膜刺激征，查腦脊液顱壓高、細胞數增多，糖稍低，但無特異性，病毒性腦膜炎及結核性腦膜炎都可能出現。其診斷需要借助實驗室檢查。

2.3 診斷及腦脊液檢查 腦脊液涂片墨汁染色鏡檢是診斷隱球菌性腦膜炎直接而快速的方法，其陽性率為54%～83%[6]，但診斷的特異性和敏感性均依賴于檢驗者的技術水平，故應該反復多次檢查[4]。同時墨汁染色受取材及疾病進展等的影響，如發病早期隱球菌數量較少，另一方面隱球菌主要集中在腦膜或腦室脈絡叢肉芽腫細胞內，穿刺部位對檢出率有影響，所以本方法不利于疾病的早期診斷。本例患者腦脊液墨汁染色涂片多次未發現隱球菌，且5次是在4家北京三甲醫院完成，涂片陽性率低的原因可能也與患者已經用抗生素有關，推測可能用抗生素后對隱球菌有一定的抑制作用。所以應該反復進行病原學檢查以提高隱球菌的檢出率。

腦脊液真菌培養是診斷隱球菌腦膜炎的“金標準”，該方法雖然特異性高，但是敏感性不高，報告時間也長。本例入院前外院1次腦脊液培養新型隱球菌陽性，高度懷疑新型隱球菌感染，同時不能排除有污染的可能，入院后再次腦脊液培養見新型隱球菌，2次提示均有隱球菌，確診是新型隱球菌腦膜腦炎[7]。

隱球菌腦膜炎需要與結核性腦膜炎相鑒別，本例患者腦脊液結核桿菌抗體試驗弱陽性及結核三項陽性，干擾了診斷，且進行實驗性抗結核治療后無好轉，表明其結核桿菌抗體試驗及結核三項檢查為假陽性。本病診斷還需要與病毒及普通細菌感染鑒別。前期用抗生素及抗病毒藥后癥狀緩解，誤導為細菌感染或病毒感染，但患者沒有完全好轉，且出現消耗性表現，如血紅蛋白降低、血白蛋白低，另外血沉持續升高，且隨著入院后腦脊液培養出現新型隱球菌。頭顱核磁提示顱內出現多發強化病灶，至此新型隱球菌感染的診斷成立。

2.4 治療 本例患者抗真菌治療16 d腦脊液真菌培養轉陰，緩解癥狀明顯，效果顯著，患者預后良好。腦脊液培養轉陰迅速，并不能依此判斷隱球菌已經完全喪失活性[5]。本病病情遷延，需要長期足量足療程用藥治療。復查頭顱核磁病灶減少，同時肺部病灶活檢為真菌，更進一步證實了診斷及治療的正確性，本例患者出院后3、6個月來院復診正常。

對于患者高顱壓的治療同樣很重要，本例患者未使用激素降顱壓，文獻[8]報道，糖皮質激素使用不當會加重疾病的進展。

通過本例新型隱球菌腦膜腦炎診治發現，對于本病早期診斷非常關鍵，臨床醫師應加強鑒別診斷的能力，防止誤診、漏診的發生，及時治療，降低病死率。