系統性紅斑狼瘡患者并發股骨頭壞死的臨床相關因素分析

王明超 韓曉靜 劉鳴 張玉玲 張竹青 李明 朱蕓

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統、多臟器的自身免疫性疾病，主要特征是血清抗體出現及多系統損傷[1]，其靶器官損害及治療性藥物的不良反應嚴重影響了患者的預后。目前糖皮質激素（GC）仍然是治療SLE的首選藥物[2]，使用GC產生的各種不良反應是臨床上影響SLE預后的重要因素，其中股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是嚴重影響患者生存質量的主要因素之一。已有研究表明SLE并發ONFH的發生率為5%～45%[3-5]。部分小樣本回顧性研究提示GC的用量、血管炎及雷諾現象、血脂水平是SLE并發ONFH的高危因素[6-8]，但血管炎、雷諾現象、血脂異常等指標是SLE病情嚴重程度的體現，激素等藥物的使用在治療疾病的同時也影響了上述指標，所以難以區分兩者對ONFH的參與度。已有研究顯示SLE并發ONFH有明顯的個體化傾向性[9]，提示患者發生ONFH可能有很強的基因基礎。本文回顧性分析SLE并發ONFH患者的臨床資料，旨在探討SLE并發ONFH的臨床相關因素。

1 對象和方法

1.1 對象 選取1998年1月至2015年1月在濰坊市人民醫院風濕免疫科門診及住院的SLE并發ONFH患者36例作為觀察組，選取同期未發生ONFH的SLE患者50例作為對照組，所有患者均符合1987年美國風濕病學會（ACR）診斷標準及其修訂標準。ONFH的診斷標準參照2006年中華醫學會骨科學分會關節外科學組擬定的診斷標準。所有患者均進行長期隨訪，隨訪要求：（1）初診診斷明確，（2）資料齊全，（3）病情緩解期至少半年隨訪1次，（4）隨訪時間截止2017年12月或隨訪至患者病程結束。排除標準：（1）有長期飲酒史患者，（2）有髖部外傷史患者，（3）感染性髖關節患者，（4）合并其他慢性疾病如糖尿病、乙型肝炎等患者。

1.2 觀察指標

1.2.1 患者初診時臨床指標 記錄兩組患者初診時年齡、性別、BMI。按照1987年ACR診斷標準及其修訂標準，記錄患者初診時血管炎、雷諾現象、大關節炎、小關節炎、脫發、口腔潰瘍發生情況及系統性紅斑狼瘡活動度評分（SLEDAI）。

1.2.2 實驗室化驗指標（以初診時數值記錄） 所有研究對象均于清晨空腹采集靜脈血，采用儀器檢測血常規（Hb、WBC、PL），羅氏分析儀檢測血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C），免疫化學法檢測補體 3（參考值 0.79～1.52g/L）、補體 4（參考值 0.16～0.38g/L），免疫散射比濁法檢測IgG（參考值7.51～15.6g/L），魏氏法檢測ESR（參考值 0～20mm/h），ELISA法檢測抗核抗體（參考值0.00～1.20U/ml）、抗雙鏈 DNA（ds-DNA）抗體（參考值0.00～25.00U/ml）、抗心磷脂抗體（參考值 0.00～10.00U/ml）。采用尿分析儀檢測尿常規指標：尿蛋白（參考值陰性）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）（參考值 0.03～0.15mg/L）。

1.3 GC及免疫抑制劑使用情況

1.3.1 GC使用情況 包括初始GC用量、治療6個月后GC維持用量、應用GC沖擊治療情況、病情反復致GC復加情況。

1.3.2 免疫抑制劑使用情況 環磷酰胺（CTX）、來氟米特（LFM）、嗎替麥考酚酯（MMF）、硫酸羥氯喹（HCQ）使用情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析SLE并發ONFH的臨床相關因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床指標比較 觀察組36例患者中，確診 ONFH 時 SLE 病程 0.5～10（3.86±2.49）年；在 SLE 病程1年內并發ONFH 4例（11.1%），1～3年并發ONFH 14例（38.9%），3～5年以上并發ONFH 10例（27.8%），5年以上并發ONFH 8例（22.2%）。兩組患者年齡、BMI、血管炎、雷諾現象、大關節炎發生率比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），但性別、病程、小關節炎、口腔潰瘍、脫發發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床指標比較

2.2 兩組患者一般化驗指標比較 初診時，兩組患者尿蛋白陽性的例數、尿β2-MG比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），其余指標組間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 2。

表2 兩組患者一般化驗指標比較

2.3 兩組患者疾病活動性指標比較 兩組患者ESR、補體3、補體4、IgG比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者疾病活動性指標比較

2.4 兩組患者免疫抗體指標比較 兩組患者抗核抗體、抗Ds-DNA抗體、抗心磷脂抗體陽性率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

2.5 兩組患者GC和免疫抑制劑使用情況比較 兩組患者初診時SLEDAI、初始GC用量、應用GC沖擊治療的例數、病情反復致GC復加的例數比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），但兩組患者治療6個月后GC維持用量、免疫抑制劑使用情況比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 5。

表4 兩組患者免疫抗體指標比較[例（%）]

2.6 多因素logistic回歸分析結果 將單因素分析有統計學意義的指標進行多因素logistic回歸分析，結果顯示BMI、血管炎、大關節炎、應用GC沖擊治療及病情反復致GC復加是影響SLE并發ONFH的臨床相關因素（均P＜0.05），見表 6。

3 討論

本研究發現病情反復致GC復加是SLE并發ONFH的臨床相關因素，而GC用量恰恰是由病情活動度來決定的，這也符合兩組單因素分析ESR、補體3、補體4、IgG有差異。因為ESR、補體3、補體4、IgG是反映SLE病情活動度的指標，所以兩組的差異主要體現了病情活動度的差別。SLE并發ONFH絕大多數有大劑量GC沖擊應用史，本研究發現GC沖擊治療是SLE并發ONFH的臨床相關因素。GC沖擊導致ONFH的機制研究已有文獻報道，Kaushik等[10]發現ONFH的病理基礎可能是微循環梗阻引起局部組織的缺氧和營養缺失，導致骨細胞凋亡及骨細胞功能障礙，而大劑量GC會進一步延長骨細胞存活周期、促進血液高凝狀態，最終形成血栓引起ONFH。本研究發現血管炎可作為SLE并發ONFH的臨床相關因素，與Sayarlioglu等[11]研究一致，其作用機制可能是動脈陣發性痙攣引起組織供血不足，加之患者本身血液高凝狀態，易引起血栓導致微循環換障礙，最終導致ONFH的發生。兩組患者CTX、LFM、MMF、HCQ等免疫抑制劑使用情況比較差異均無統計學意義，這提示在SLE治療中免疫抑制劑的使用與并發ONFH無關。

表5 兩組患者GC和免疫抑制劑使用情況比較

表6 多因素l ogi st i c回歸分析SLE并發ONFH的臨床相關因素

本研究發現兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異均無統計學意義，與李姝玉等[12]的研究結果一致，但Glucck等[13]研究顯示血脂與ONFH相關，研究結果的差異可能與樣本量、隨訪時間及檢查化驗的時機不同有關。

SLE好發于20～40歲育齡女性，本研究發現年齡在兩組單因素分析中有差異，在多因素回歸分析中卻不是SLE并發ONFH的臨床相關因素，但是SLE并發ONFH趨向于年輕化的現象值得進一步研究。本研究分析了BMI對SLE并發ONFH的影響，發現兩組患者BMI比較差異有統計學意義，這可能與肥胖在SLE患者中引起的代謝紊亂導致GC抵抗有關。已有文獻報道關節炎可作為SLE并發ONFH的危險因素[14]。本研究發現兩組患者初診膝關節、肩關節等大關節炎發生率比較差異有統計學意義，近端指間關節等小關節發生率比較差異無統計學意義，這提示應該關注初發SLE患者的大關節受累情況，為SLE并發ONFH的早期預防提供依據。

本研究中有4例SLE并發ONFH患者GC常規劑量治療并減量維持治療，未出現病情反復，未采用GC復加與GC沖擊治療，對于在病情相同條件下使用同等劑量的GC治療，只有部分患者發生ONFH，這提示除上述危險因素外，患者的個體差異可能是造成SLE并發ONFH的原因之一。對此一些學者提出了GC致ONFH具有遺傳易感性的假說[15]，其遺傳易感性因素又包括基因多態性和基因突變[16]。GC個體敏感性可能由通過代謝途徑中藥物代謝酶、GC受體等的基因差異決定。主要作用途徑包括11β-羥化類固醇脫氫酶作為GC的代謝酶的代謝[17]及GC受體的可改變[18]。這些酶或受體可成為SLE并發ONFH患者易感因素的篩選指標。上述研究表明SLE并發ONFH發病機制中基因層面的差異可能占有主導地位。

總之，SLE并發ONFH由遺傳易感因素與多種危險因素共同作用所致，與GC和病情活動均相關，GC沖擊治療、病情反復致GC復加、肥胖、血管炎、大關節炎可作為SLE患者并發ONFH的臨床相關因素，SLE并發ONFH的常規GC治療無差異，可能與遺傳易感性有關。這提示進一步檢測基因多態性與基因突變可為SLE并發ONFH患者的精準治療提供依據。