系統性紅斑狼瘡的肺部損害

林禾 林滇恬

林禾，教授，主任醫師，福建省立醫院風濕免疫科主任。現任中華醫學會風濕病學分會委員、福建省風濕病學分會主任委員、中國醫師協會風濕病醫師分會委員、中國醫師協會免疫吸附學術委員會常務委員、海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫病學專業委員會常務委員、中國風濕免疫病醫聯體聯盟常務理事、中國康復醫學會骨與關節及風濕病專業委員會委員。

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以血清多種自身抗體為特征、具有復雜多樣的臨床表現、多系統損害的自身免疫性疾病。從20世紀下半葉開始，全球風濕免疫界對風濕免疫病的認識不斷提高，尤其是SLE，自80年代初，業界學者對SLE的分類標準開始不斷更新。眾所周知的有1982年美國風濕病學會（ACR）的SLE分類標準，1997年ACR修訂的SLE分類標準，2009年系統性紅斑狼瘡國際臨床協作組（SLICC）對ACR的SLE分類標準再次做了修改，最近一次是2017年6月在西班牙馬德里由歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）和ACR共同推出的SLE分類標準。但對SLE的肺部損害，上述多個標準中都僅僅提及漿膜炎，使得很多臨床醫師對SLE的肺部病變重視程度不夠。

在SLE的多臟器損害中，肺部受累發病率約43%～60%，比其他結締組織病更為常見[1]，可表現為慢性間質性肺炎、肺纖維化、胸膜炎、彌漫性肺泡出血、肺血管栓塞、肺動脈高壓等，輕者無明顯癥狀，重者危及生命。在整個病程中均可出現罕見的機會性致病菌感染特別是在SLE治療過程中，因患者長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑，更應警惕。經常出現由于臨床醫師淺于認識和疏于重視，延誤診治的情況。研究表明SLE出現肺部受累的患者預后差，病死率較無肺部受累者高出2倍以上[2]。早期明確SLE的相關肺部損害對臨床診斷、治療及改善SLE具有重要意義，本文就SLE的相關肺部損害作一述評。

1 胸膜病變

胸膜病變是SLE最常見的肺部表現之一，其發生率約17%～60%，尸檢中檢出率更高，可達50%～93%。胸膜病變患者血清抗核抗體、抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體陽性，類風濕因子可陽性。半數胸膜病變患者可出現胸痛、咳嗽、呼吸困難、低熱、胸腔積液（少到中量）等。其胸腔積液可為雙側或單側，兩者各約占50%[3]。早期胸膜病變患者可出現胸痛表現，影像學上僅表現為胸膜增厚、牽拉狀斑片影或實變影，多集中在胸膜下和肺底部。病程進展到纖維素性滲出后，產生胸腔積液。胸腔積液的性質大多為滲出液，黃色或淡血性液體，胸水中總蛋白、葡萄糖、堿性磷酸酶、循環免疫復合物升高，而補體3、補體4降低。肺組織病理學表現：大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，纖維素性胸膜炎可伴有不同程度的機化，免疫熒光下可見Ig和補體成分的沉積[4]。

臨床上首先應明確胸腔積液的性質，特別是單側胸腔積液，可行胸腔穿刺或胸膜活檢；完善與感染、腫瘤等疾病的鑒別；非甾體抗炎藥對其可能有效；糖皮質激素，推薦治療劑量（0.5～1）mg/（kg·d）；有明顯壓迫癥狀者應行胸腔穿刺抽液減輕壓迫癥狀。需要注意的是，SLE合并心、肺病變者比SLE單純胸膜受累者更容易出現迅速加重或復發的胸腔積液，應采取綜合治療策略。

2 浸潤性肺部病變

2.1 急性狼瘡性肺炎（acute lupus pneumonitis，ALP）ALP指的是SLE患者短時間內突然發生的非感染性肺部炎癥，可出現于病程的任何階段。ALP在SLE患者中發病率約為1%～4%，但其病死率較高，約50%左右[5]。ALP的臨床表現有：突發的呼吸困難、胸痛、咳嗽、咳痰、咯血、迅速進展的呼吸衰竭，多有發熱。肺部影像學特征為雙側或單側、以肺底為主的斑片狀實變影、局灶肺不張、膈肌抬高，多伴胸水。組織病理：光鏡下為非特異性、肺泡壁損傷壞死、炎細胞浸潤、出血、透明膜形成。電鏡下有毛細血管微血管炎、小血管纖維樣血栓的形成伴間質性肺炎、壞死性中性粒細胞浸潤。免疫熒光下可見Ig及補體的沉積。臨床上發現年輕女性SLE患者在原發病病情高活動階段可出現不明原因的發熱及肺部浸潤，且呼吸衰竭迅速進展，應警惕該病。

2.2 機化性肺炎（organizing pneumonia，OP） OP是由于肺泡內纖維蛋白沒有完全吸收或大量纖維組織增生而形成，OP既可原發出現，也可繼發于多種疾病，如感染、藥物、腫瘤、系統性疾病等，診斷需要臨床、影像、病理三者相結合。OP可為SLE的首發表現，在患者未表現出任何活動性的SLE跡象時發生；亦可出現在SLE病情反復，出現難治性低氧血癥，需使用無創或有創呼吸機治療之后。發病人群以中年女性多見，急性或亞急性起病。近半數OP患者可有咳嗽、發熱、乏力、體重減輕等非特異臨床表現，復發性和游走性肺部陰影與SLE的肺部病變相似，極易漏診。OP的病理學依據需通過經皮肺穿刺活檢、經支氣管肺活組織檢查、經胸腔鏡肺活檢或開胸肺活檢等[6]。

OP主要病變是呼吸性細支氣管及以下的小氣道和肺泡腔內機化性炎癥改變，呈斑片狀分布，支氣管周圍較密集；高分辨率肺部CT下常在雙肺下野、沿支氣管血管束及胸膜下可見實變影，伴少量磨玻璃影（ground glass shadow，GGO），部分患者在病灶內可見支氣管充氣征。組織病理：光鏡下為非特異性、肺泡壁損傷或壞死、炎癥細胞浸潤、透明膜形成、間質水腫。HE染色可見分布在小氣道、肺泡管和鄰近肺泡的炎性碎片和泡沫組織細胞。此類患者對激素反應甚好，激素治療有抑制炎性細胞浸潤和細胞因子釋放，減少炎性滲出等作用。近來有學者應用糖皮質激素后，患者預后較佳[6]。

2.3 慢性間質性肺炎（chronic interstitial pneunonitis，CIP） 在SLE病程中，CIP并不少見，據相關文獻報道其發病率約 3%～13%[7]，我國約為 1%～10%[8]，可見于疾病任何階段。CIP可表現為不典型的干咳、發熱、紫紺、消瘦，患者可有杵狀指，于雙側肺底和腋下可聞及Velcro啰音，病程后期可出現肺間質纖維化、肺氣腫及右心衰竭。其臨床表現與特發性肺間質纖維化相似，但CIP病情較輕，進展也更加緩慢，通常為緩慢進展性呼吸困難，肺功能檢測中潮氣量、肺總量及彌散量均下降，限制性通氣功能障礙與彌散性通氣功能障礙均可出現。有研究報道CIP病情輕重與SLE血清標志物抗ds-DNA抗體、補體水平等均無關，與抗SSA抗體滴度有關[9]。

此類患者早期肺部影像可正常；進展期于肺底出現不規則線狀模糊影及毛玻璃樣改變；晚期呈現典型CIP蜂窩影，肺容積縮小。在CIP中推薦高分辨率肺部CT，在肺底部可見不規則線狀模糊影，呈毛玻璃樣變或蜂窩樣改變，多發散在結節影及小葉間隔增厚，引起鄰近肺組織的牽拉性肺不張。纖維支氣管鏡灌洗液中可見大量單核巨噬細胞、淋巴細胞、少量肥大細胞、Ig、循環免疫復合物、細胞因子及生長因子。早期CIP病理僅表現為肺泡炎，光鏡下肺泡壁及肺泡腔內大量炎癥細胞聚集，支氣管周圍淋巴樣成纖維細胞和平滑肌細胞增多，Ⅱ型肺泡細胞增殖。進展期主要以炎癥細胞的激活、肺泡組織結構的破壞、成纖維細胞增多、膠原纖維反復沉積和修復為主，是炎癥與纖維化共存的階段。晚期肺泡結構完全損毀變形、瘢痕機化。

3 氣道受累

3.1 上氣道受累 SLE患者發生上氣道受累較支氣管受累少見，發病率約0.3%～30%，患者多無明顯癥狀。臨床表現為干咳、喉部不適、吸氣相喘鳴、急性會厭炎、喉炎、聲帶水腫、壞死性氣管炎、環杓關節炎等，常伴隨SLE的低熱、乏力等一般表現。激素治療效果好。

3.2 支氣管疾病 大約10%的SLE患者在肺功能檢查中第1秒用力呼氣量與肺活量的比值下降，其中阻塞性通氣障礙發生率為6%，并隨著病程的延長，逐漸出現小氣道損傷的加重，高分辨率肺部CT可見支氣管擴張（13%～21%）。

4 肺血管疾病

4.1 彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH） DAH在SLE的肺部損害中發生率約2%，但其病死率極高，有報道稱SLE-DAH死亡率可達50%以上[10]。DAH可見于病程任何階段，20%可為SLE首發癥狀，常與ALP并發出現。肺功能檢測一氧化碳彌散量（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）明顯上升。SLE患者合并DAH時可出現突發的呼吸困難、咯血，最重要的是出現短時期內Hb明顯下降和低氧血癥。肺功能檢查常提示DLCO明顯升高，纖維支氣管鏡檢查和肺泡灌洗非常重要，肺泡灌洗液可見血性或含鐵血黃素巨噬細胞。DAH病理改變多為非特異性，包括間質性肺炎、肺間質中透明膜形成、肺泡壞死或水腫、微血管血栓形成，有80%可有毛細血管炎，肺泡壁IgG、補體3或免疫復合物CIC的沉積占50%。影像學上大部分表現為雙側彌漫性、以肺野下帶為主、邊界不清的模糊斑片影。早期肺部CT在小葉中心型靠近肺門處見毛玻璃樣結節影；進展期GGO逐漸掩蓋原結節影，可見含支氣管氣相的肺實變影；如出現小葉間隔增厚，間質纖維化則提示DAH進入慢性期[11]。

SLE-DAH患者中近1/3有合并肺部感染，病原菌可為葡萄球菌、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、軍團菌、曲霉菌等，臨床上積極完善血培養、痰培養、纖維支氣管鏡、支氣管鏡灌洗液細胞學檢查或開放肺活檢以獲取病原學證據尤其重要。合并感染和接受機械輔助通氣是SLE-DAH預后不良的兩個重要因素，尤其是感染，是此類患者最主要的死因。

這些特征提示在臨床上若發現年輕女性SLE患者出現突發咳嗽、咯血（可能缺如）、呼吸困難、低氧血癥，輔助檢查中Hb迅速下降（75%～100%）、抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗心磷脂抗體（ACL）陽性、補體水平下降，應著重排查DAH。

中醫癥狀量化評分標準：參照《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導原則》中“中醫癥狀量化評分標準”［9］，根據主癥及次癥的輕、中、重程度分別記3、6、9分，“如無相應臨床癥狀則記0分，舌苔脈象均不記分。

這類患者的治療原則主要有：（1）糖皮質激素沖擊治療：甲基強的松龍0.5～1g/d沖擊治療；（2）有條件患者可行血漿置換或免疫吸附治療；（3）免疫抑制劑治療：推薦環磷酰胺；（4）丙種球蛋白0.4mg/（kg·d）；（5）防治感染。此類患者需要與感染、肺栓塞、心力衰竭、尿毒癥患者相鑒別。

4.2 肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）SLE繼發PAH的發病率約15%～30%，高發年齡為18～49歲，男女比例約1∶10。我國SLE-PAH在SLE研究協作組（CSTAR）的注冊研究中僅有3.8%，但其患者數占所有結締組織病相關PAH患者總數的近50%[12]。PAH的嚴重程度有以下3個分級：輕度30～40mmHg、中度41～70mmHg、重度＞71mmHg。大多是在病程中后期出現，以PAH首診的患者較少見。75%的SLE-PAH患者合并雷諾現象，血清ACL陽性率60%～68%，提示預后差，據文獻報道SLE-PAH患者5年生存率僅為48%，是SLE患者的主要死因之一[13]。

目前認為PAH在SLE中的發病機制大致可列為以下4種：肺小動脈血管炎、間質性肺炎、原位血栓形成或肺血栓栓塞、肺血管收縮[14-16]。病理表現在急性期以纖維蛋白壞死和血管炎為主，慢性期可出現動脈內膜或外膜周圍纖維化，中層肥厚及彈力層斷裂、肺小動脈多種炎癥細胞浸潤、原位血栓形成。影像學上可見右心室擴大、右下肺動脈擴張、遠端動脈殘根狀改變。與肺栓塞鑒別可行肺通氣血流比值顯影、計算機斷層攝影肺血管造影術、肺動脈造影（CT pulmonary arteriography，CTPA）等。超聲心動圖作為簡便、無創的手段用于測量右心室及肺動脈壓力、各房室內徑、除外心內分流，敏感性高，臨床應用廣泛。右心漂浮導管是檢測肺動脈壓力的金標準。對PAH的病情及預后的評估有以下方法：（1）臨床特征評估：包括患者性別、年齡、共患疾病、心力衰竭表現及疾病進展速度；（2）運動試驗：6分鐘步行試驗是評估PAH患者活動耐量和治療反應最重要、最經典的參數之一；（3）WHO 心功能分級；（4）生物學標志物：包括腦鈉肽和N末端腦鈉肽前體；（5）右心功能檢測：超聲心動圖、心臟MRI、右心導管檢查術[16]。

SLE-PAH的治療分為一般治療、針對SLE原發病的治療、PAH特異性治療、肺移植。急性血管反應試驗陽性患者推薦鈣離子通道阻滯劑。針對SLE原發病的治療相當關鍵，臨床上可觀察到輕癥PAH常在SLE病情控制后逐漸改善；對于中-重癥患者在SLE原發病的治療基礎上，需加用靶向藥物，如內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物、5型磷酸二酯酶抑制劑和鳥苷酸環化酶激動劑，提倡聯合用藥，對改善心功能有極大益處[12]。

4.3 抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）SLE繼發肺血管栓塞（pulmonary embolism，PE）發病率為9%～30%。可表現為突發的呼吸困難、胸痛、劇烈咳嗽、咯血、發熱，常伴下肢深靜脈血栓形成。肺栓塞的發生與SLE患者體內高凝狀態、合并APS有極大的關系。胸部X線、動脈血氣、心臟超聲、肺V/Q顯像、CTPA、下肢靜脈多普勒超聲對SLE相關PE的篩查非常重要。

APS患者首先采取抗凝治療，最重要的治療目的是減少患者動、靜血栓形成和復發。此類患者需要長期服用華法林，并將國際標準化比率維持在2.0～3.0。除抗凝外，還需聯合治療原發病，糖皮質激素的使用可控制病情發展，免疫抑制劑推薦環磷酰胺。另有丙種球蛋白沖擊治療、血漿置換等手段，早期干預且維持治療的患者預后尚佳[17]。APS患者每年有5%左右的血栓再發風險，故一經確診就需進行干預。還有部分APS患者合并PLT減少，注意鑒別PLT減少的原因，治療上應權衡抗凝和出血風險的利弊，進行個體化治療[18]。

4.4 急性可逆性低氧血癥（acute reversible hypoxaemia，ARH） ARH在危重患者中較多見，其特點是影像學通常無明顯表現，但可有胸痛、急性呼吸困難、嚴重的低氧血癥、彌漫性肺功能障礙、肺泡-動脈氧濃度差擴大。SLE-ARH發病機制是肺泡表面內皮細胞增生和補體激活致使中性粒細胞淤滯，血管細胞黏附分子及細胞間黏附分子亦參與其中[19]。此類患者對糖皮質激素反應良好。

5 肌肉與膈肌受累

5.1 呼吸肌病變 呼吸肌的受累能清晰體現在胸部X線片上，可出現膈肌上抬，鄰近肺塌陷和肺不張，患側肺容積進行性縮小，表現為進行性呼吸困難。此類患者如合并肺部感染，因其呼吸肌無力，排痰能力極弱，若未能及時控制感染，預后不佳。

5.2 萎縮肺綜合征 原發性膈肌肌病和胸膜粘連均可導致萎縮肺綜合征，臨床上表現為呼吸困難、胸痛、發熱、少量胸腔積液。治療推薦糖皮質激素和免疫抑制劑，通常聯合使用β2激動劑、茶堿類。預后較好。

6 SLE合并肺部感染

SLE合并肺部感染臨床上較多見，發病率高，且是SLE復發和死亡的重要原因。一旦出現發熱及任何新的肺部病灶都必須排查感染性疾病，尤其是對已應用激素及免疫抑制劑者。臨床上偶可見以感染首診，肺部感染與SLE肺部損害相互混雜患者，增加了診斷和治療的難度。因固有免疫功能紊亂、肺泡巨噬細胞抗菌活性低下，再加上長期激素和免疫抑制劑的使用，還有部分患者有肺水腫和呼吸肌排痰無力，以上種種原因都使患者較正常人更無力抵抗病原生物的侵襲和播散。

SLE肺部感染臨床表現十分多樣、復雜，缺乏特異征象。對感染的診斷需建立多學科診療模式的意識，提高臨床醫生診斷能力；加強臨床管理：強調有的放矢的目標治療意識，避免無為而治。

肺部感染常見的病原體有細菌（革蘭陰性菌多見，也需注意金黃色葡萄球菌）、病毒（巨細胞病毒、EB病毒、腺病毒等）、真菌（白色念珠菌、熱帶念珠菌也較常見）、結核菌等。簡單羅列幾種少見但必須重視的肺部感染。

6.1 卡氏肺孢子蟲肺炎（pneumocystis carinii pneumonia，PCP） PCP是一種由卡氏肺孢子蟲（也稱卡氏肺囊蟲）引起的呼吸系統機會性感染，在免疫功能缺陷或藥源性免疫功能低下的人群中出現，病死率極高。頑固性低氧血癥是PCP患者最主要的特點，PCP患者血氧測定結果可能是由于肺泡腔內充滿菌體和泡沫性物質導致肺換氣障礙，未經治療者幾乎100%死于呼吸衰竭。其主要臨床特點有發熱、呼吸困難、干咳及紫紺等，癥狀呈進行性加重，單純靠吸氧不能緩解，且上述表現與其他感染較難鑒別，僅根據臨床表現不易診斷。由于PCP臨床癥狀沒有特異性，目前主要依靠病原學檢查來確診，通常以肺組織或下呼吸道分泌物標本發現卡氏肺孢子蟲的包囊和滋養體為金標準[20]。

PCP的典型影像學改變為雙側彌漫性肺泡和間質浸潤，開始由肺門向外擴展，隨之迅速實變為蝶狀陰影，肺尖和肺底很少累及。PCP的X線特點，可歸納為4種形態：（1）間質肺泡浸潤；（2）輕度彌漫性肺泡滲出；（3）中度融合性肺實變；（4）重度彌漫性肺實變。

PCP的治療首選復方磺胺甲惡唑（又復方新諾明）：磺胺甲惡唑400mg/片，4片/次，1次/8h；甲氧芐氨嘧啶80mg/片，4 片/次，1 次/8h[21]。

6.2 隱球菌肺炎 隱球菌肺炎是由隱球菌屬中的新生隱球菌引起的一種亞急性或慢性深部真菌病，主要侵犯肺和中樞神經系統。隱球菌侵犯肺部初期時，多數患者可無癥狀，少數患者出現輕咳、咳黏液痰、胸痛、低熱、乏力、體重減輕等癥狀。機體免疫功能低下為隱球菌致病的重要誘因，SLE患者長期接受免疫抑制治療的病程中，隱球菌能夠有條件增殖、侵襲，引起肺炎并經血行播散至全身。

隱球菌肺炎在影像學表現為呈多樣、無特異性改變，需與肺結核、原發或轉移性肺癌鑒別。X線上表現為多形性，輕者僅見雙肺下部紋理增加或孤立的結節狀陰影，亦可見單發或多發斑片狀影，偶有空洞形成。若引起急性間質性炎癥可有局限性或廣泛性肉芽腫形成，表現為彌漫性浸潤或粟粒樣病灶，該類型雖少見，但病死率高，預后不良。當發現肺部或中樞神經系統隱球菌感染時，應爭取尋找病原學證據。纖維支氣管鏡、經CT引導下經皮肺穿刺活檢等方法都值得推薦。

治療上推薦氟康唑，因其不僅能維持較高的肺內濃度，還可穿越血腦屏障控制顱內感染，首劑400mg，隨后200mg/d。兩性霉素B或5氟胞嘧啶亦可。需密切監測藥物不良反應，避免出現電解質紊亂、骨髓抑制和肝、腎毒性[22]。

6.3 肺曲霉菌病 大量曲霉孢子被吸入肺后，菌絲侵襲肺組織，會引起廣泛的浸潤性肺炎或局限性肉芽腫，造成曲霉菌支氣管肺炎，可引起肺組織壞死、化膿、形成多發性小膿腫。臨床上通常有發熱、氣促、咳嗽、咳痰、咯血等類似肺結核表現，胸部X線檢查僅見肺紋理增多，肺內有彌漫性斑片狀、團塊狀模糊陰影。臨床上應對此類肺部損害高度警惕，盡早診斷、盡早治療，如進展為全身曲霉菌病，致死率極高。

球型肺曲霉菌病常在支氣管擴張、肺結核等慢性肺疾患基礎上發生，菌絲體格再生肺內腔中繁殖、聚集并與纖維蛋白和黏膜細胞形成球型腫物。患者可出現咳黏液濃痰、反復咯血等癥狀。特征性影像學表現：致密性、邊界清楚病灶，周圍伴或不伴暈征，空洞內可有新月體狀透亮區，形成典型的“空氣新月體”，有重要的診斷價值。“空氣新月體”的形成說明曲霉菌處于血管侵襲階段[23]。病程晚期可迅速進展，波及全肺。G試驗、GM試驗有助于診斷，確診則需要在感染部位采集標本進行涂片檢查及培養，找到病原真菌。

常使用的藥物包括伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B和卡泊芬凈。其中伏立康唑對急性侵襲性肺曲霉菌病效果較為確切，推薦首日劑量為6mg/（kg·12h），隨后維持劑量為4mg/（kg·12h）[24]。

綜上所述，臨床醫師應通過以下5個方面預防SLE患者肺部感染：（1）控制激素和免疫抑制劑用量；（2）使用羥氯喹作為SLE的背景治療；（3）積極檢測，爭取病原治療；（4）審時度勢，合理經驗治療；判斷疾病本身是否處于活動期，排除非感染因素；鑒別可能的病原體，采取適當、適度、規律的抗感染策略；（5）收放自如，避免顧此失彼。

7 結論

風濕病學界越來越關注SLE及其肺部損害。SLE的呼吸系統受累并不少見，其中又以胸膜炎和間質性肺炎最常見；ALP和DAH雖少見，但發病急、病情兇險，積極治療或可逆轉病情；PE及PAH同屬SLE肺血管病變，需重視疾病評估，早發現、早治療，能夠明顯改善疾病預后；需要特別重視SLE合并肺部感染，尤其是條件致病菌的感染。無論SLE分類標準如何進階、演變，有一點是風濕病學界堅持不變的共識，那就是越早診斷，越早治療，所能夠達到持續緩解狀態并改善疾病預后的機會就越大；反之，越晚開始治療，需要的治療力度就越大，疾病損害和藥物損傷就越多，所導致的不良反應和治療結局就更嚴重。