低劑量CT灌注成像早期評估抗血管生成治療對非小細胞肺癌的療效

云游 陳學軍 王立峰 魏曉艷 夏威利 張孝先 趙妍吳越 劉文濤 黎海亮

鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院放射介入科（鄭州450008）

肺癌是我國發病率和病死率最高的惡性腫瘤［1］。近年來，抗血管生成治療非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）成為研究熱點，其主要作用是控制腫瘤生長，使其穩定或衰退［2］，這使得實體腫瘤療效評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）難以早期評估抗血管生成治療療效［3］。CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTPI）是目前活體狀態下準確反映目標腫瘤微循環情況的無創檢查［4］。近年來，各個CT掃描儀廠商推出一系列后處理技術，使低劑量CTPI成為可能。目前采用低劑量CTPI早期評估抗血管生成治療的研究尚不多見，鹽酸安羅替尼作為剛剛上市的三線后用藥，療效觀察研究更少。本研究采用低劑量CTPI技術，結合RECIST1.1標準，對比NSCLC患者服用鹽酸安羅替尼前后，各個CT灌注參數（computed tomography perfusion paramenter，CTPP）間的差異，探討低劑量CTPI早期評估抗血管生成治療NSCLC療效的價值，并觀察鹽酸安羅替尼作為NSCLC患者三線以后用藥的短期療效。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1患者資料收集2015年4月至2017年4月于本院參加“鹽酸安羅替尼雙盲試驗”的NSCLC患者，入組標準：（1）年齡18～75歲，美國東部腫瘤協作組評分：0～1分；（2）入組前穿刺肺內最大徑病灶，經病理學證實為NSCLC；經臨床檢查評估為Ⅳ期（TNM8版分期）患者，具有可測量病灶；（3）接受過兩種三線及以上化療方案系統性治療失敗或無法耐受治療的患者；（4）EGFR、ALK基因檢測結果為陰性，或檢測結果陽性但經靶向治療后耐藥或不能耐受的患者；（5）主要器官功能正常。排除標準：（1）無法配合完成CTPI檢查或無完整隨訪資料；（2）5年內出現過或當前患有其他惡性腫瘤；（3）入組前4周內或在服藥期間進行全身抗腫瘤治療或擴野放療。共38例患者符合標準，男26例，女12例；年齡45～74歲，平均（60.92±8.02）歲。38個目標病灶直徑17.71～81.36 mm，中位數40.63 mm，3 cm及以上腫塊32例（占84.21%）。

1.1.2藥物資料鹽酸安羅替尼試驗為隨機雙盲試驗，患者按2：1隨機分為實驗組和對照組。實驗組患者服用鹽酸安羅替尼膠囊（12 mg），對照組給予安慰劑。連用2周停1周，21 d為1個治療周期，當患者疾病進展或不可耐受時退出試驗，尋求其他方法治療。所有參與本實驗患者均簽署知情同意書，本實驗已經本院倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1CT及CTPI掃描方法患者仰臥，雙手上舉，從胸廓入口掃描至肺底部，灌注范圍包括整個靶腫瘤。經肘靜脈團注對比劑（碘帕醇370；上海博萊科信誼藥業產品；370 mgI/mL批準文號：H20053388），灌注對比劑用量50 mL，注射流率5.0 mL/s，注射5 s后行灌注掃描。儀器為荷蘭Philips Brilliance 256排iCT。低劑量灌注掃描參數：管電壓80 kV，自動管電流，連續掃描50 s，準直128 mm×0.625 mm，機架旋轉時間0.27 s，重建層厚0.625 mm。

1.2.2圖像處理及分析應用iDose 3級算法進行重建，測量目標腫塊最大徑并記錄。由2名具有5年以上工作經驗的醫師共同進行數據分析，應用工作站軟件包Functional CT，以降主動脈為輸入動脈，感興趣區（region of interest，ROI）選取腫瘤最大層面，避開明顯壞死、出血、鈣化、偽影及血管。同一病灶測量3次，計算3次灌注值（perfusion）、血容量（blood volume，BV）、強化峰值（peak enhancement image，PEI）、強化峰值時間（time to peak，TTP）的平均值并記錄。由高年資醫師采用5分制法對所獲得圖像質量進行評分。記錄每位患者行CT灌注檢查的劑量長度乘積（dose length product，DLP），并計算有效劑量（effective dose，ED），ED（mSv）=DLP（mGy·cm）×k，肺部轉換系數 k＝0.014 mSv/（mGy·cm）。

1.3療效評價及分組采用RECIST1.1標準對療效進行評估，主要觀測指標為疾病控制率（disease control rate，DCR）、完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）的患者人數。其中DCR=CR+PR+SD，疾病控制者均認定治療有效。

分別對比實驗組與對照組治療前（TIME0）和治療1個周期后（TIME1）各個CTPP的差異；并根據實驗組患者治療2個周期后（TIME2）的療效，分為控制組和進展組，分別對比兩組TIME0和TIME1時的CTPP。

1.4統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，計量資料進行正態性檢驗，符合正態性分布資料，采用t檢驗，不符合正態性分布資料采用非參數檢驗。二分類變量資料采用卡方檢驗。數據資料符合正態性分布者，以表示；不符合正態分布者，以中位數（范圍）表示；計量資料以例數表示。檢驗值a=0.05。

2 結果

2.1一般資料38例NSCLC患者，9例鱗癌，29例腺癌。實驗組25例，對照組13例，兩組年齡、性別、病理類型、腫塊最大徑、腫塊位置分布具有較好的均衡性和可比性（P＞0.05，表1）。

2.2瘤體大小評估兩組在TIME1時，均為SD，TIME2時，兩組均無CR患者，實驗組DCR為88.00%，對照組DCR為8.33%，兩組DCR比較，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3治療前后實驗組與對照組CTPP比較TIME0時，兩組各項CTPP差異無統計學意義（P＞0.05）；TIME1時，兩組灌注值、PEI差異有統計學意義（P＜0.05），TTP和 BV差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。

2.4治療前后進展組與控制組CTPP比較實驗組中控制組TIME1較TIME0時，灌注值、PEI、BV縮小，差異有統計學意義（P＜0.05）；進展組TIME1較TIME0時，各項CTPP差異無統計學差異（P＞0.05，表4）。

表1 實驗組與對照組基線資料比較Tab.1 Baseline data were compared between experimental group and control group 例

表2 兩組患者腫瘤療效對比（TIME2）Tab.2 Therapeutic effects of the two groups were compared at TIME2 例

2.5典型病例分析實驗組男性患者，肺腺癌Ⅳ期，TIME0時，RECIST之和為259.99 mm；CTPI示：腫瘤內血供豐富，血流量大（圖1A～D）；TIME1時，RECIST之和為198.25 mm，評估為SD，灌注值、PEI、BV明顯變小，TTP無明顯變化（圖1E～H），TIME2時，RECIST之和為159.86 mm，評估為PR，但TIME1時，CTPI已可以顯示療效。

表3 實驗組與對照組治療前后各項CTPP對比Tab.3 Comparison of CTPP between the experimental group and the control group before and after treatment ±s

表3 實驗組與對照組治療前后各項CTPP對比Tab.3 Comparison of CTPP between the experimental group and the control group before and after treatment ±s

組別實驗組灌注值［mL/（min·100 mL）］TIME0 33.29±20.60 TIME1 26.08±13.61 TTP（s）TIME0 21.88±8.65 TIME1 21.46±7.31對照組P值31.80±8.41 0.756 TIME1 20.22 2.79～58.06 37.61 21.97～50.94 0.006 PEI（HU）TIME0 27.68 3.81～72.68 32.99 23.68～69.56 0.191 35.55±7.75 0.027 17.86±6.31 0.148 19.25±7.20 0.381 BV（mL/100 g）TIME0 7.51 1.10～55.69 8.01 3.68～16.77 0.794 TIME1 5.02 0.53～19.54 9.35 2.61～12.74 0.113

表4 控制組與進展組治療前后各項CTPP對比Tab.4 Comparison of CTPP before and after treatment between the control group and the progress group ±s

表4 控制組與進展組治療前后各項CTPP對比Tab.4 Comparison of CTPP before and after treatment between the control group and the progress group ±s

治療前后TIME0灌注值［mL/（min·100 mL）］控制組32.94±21.99進展組35.85±2.55進展組46.86±15.02 TTP（s）控制組21.20±8.77進展組26.92±6.87進展組14.25±5.34 TIME1 P值21.03±15.30 0.001 46.17±11.14 0.177 PEI（HU）控制組25.62 3.81～72.68 25.63 3.64～44.96 0.026 41.59±15.94 0.683 20.72±7.39 0.799 26.92±4.15 0.999 BV（mL/100 g）控制組7.08 1.10～55.69 4.24 0.53～13.49 0.004 16.96±3.55 0.250

圖1 實驗組患者治療前與治療1個周期后CTPI影像學表現Fig.1 CTPI imaging findings of patient in the experimental group before and after 1 cycle of treatment

2.6低劑量CT灌注輻射劑量38例患者所有圖像質量均為4分及以上，滿足診斷要求，低劑量灌注掃描方案的DLP值730～1 150 mGy·cm，中位DLP為950 mGy·cm，最終受檢者有效輻射劑量為10.22～16.10 mSv，中位有效輻射劑量為13.30 mSv。

3 討論

抗血管生成治療具有靶向性、非細胞毒性特點，療效首先反映在微血管的變化上，RECIST只關注腫瘤大小變化，無法準確區分治療后的壞死、瘢痕及殘留腫瘤組織［5］。近年通過CTPI評估抗血管生成治療的研究越來越多，但結合低劑量CTPI早期評估抗血管生成治療療效的研究尚不多見。TACELLI等［6］對比非小細胞肺癌常規治療和加入抗血管生成藥物化療的CT灌注值，發現抗血管生成組，在治療后腫瘤BV和血管外血流減少。KAMBADAKONE等［7］對比貝伐單抗新輔助化療聯合放療前后，發現腫瘤的血流量、BV及細胞通透性較治療前基線減低，而腫瘤大小未發生明顯變化。本研究中，在腫瘤大小尚未發生改變時，實驗組PEI及perfusion已減低，而這種趨勢在控制組更加明顯，perfusion、PEI和BV均早期出現減低。這是因為抗血管生成治療使患者出現了“血管正常化”現象，即新生腫瘤血管退化，腫瘤BV減少，流入對比劑減少，所以出現PEI和perfusion的減低；實驗組BV較對照組減小，但無統計學差異，這可能與觀察時間節點的選擇有關；控制組在TIME1出現perfusion、PEI和BV減低，證明CTPP的變化由腫瘤微循環改變引起，而與藥物無關。進展組在治療前后各個CTPP無明顯差異，可能因耐藥等原因未發生“血管正常化”現象。

CTPI的輻射劑量一直是限制其在臨床應用的主要原因。NAKAURA等［8］研究表明，80 kV組噪聲增加，但不影響圖像信噪比和整體質量，且輻射劑量降低37%～42%。NG等［9］研究表明，使用80 kV代替120 kV管電壓，不僅不會影響圖像質量，還可以提高灌注參數的可重復性。PAN等［10］研究顯示80 kV、100 mA組與100 kV、100 mA組的圖像質量和灌注參數沒有顯著差異。但前者有效輻射劑量降低38.79%。本研究采用80 kV管電壓、自動管電流，圖像滿足診斷要求，明顯降低了患者所受的輻射劑量。

市場上抗血管生成藥物主要作用靶點為“VEGF-VEGFR”軸，但研究表明惡性腫瘤同時存在多條血管生成相關信號通路失調，僅阻斷某一信號時，可能會使其他信號通路活性增強；多個靶點的阻斷，可顯著降低腫瘤的復發并提高療效［11］。鹽酸安羅替尼是一個多靶點藥物，可同時阻斷VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、Met及其他與腫瘤細胞增殖相關的激酶。本研究中，鹽酸安羅替尼實驗組療效明顯優于對照組；而相關研究表明，一線靶向藥物耐藥后，化療、姑息和繼續原靶向三者進展時間無差異［12］。鹽酸安羅替尼作為三線化療及靶向治療失敗后用藥，DCR達到88.00%，療效值得肯定。

本研究創新之處在于使用低劑量CTPI，在TIME0、TIME1、TIME2觀察CTPP變化和RECIST療效評估，為更早期確定抗血管生成治療的療效提供理論依據。本研究存在的不足：（1）受鹽酸安羅替尼雙盲試驗限制，樣本量較少；（2）未獲取治療前及治療后微血管密度，無法通過病理證實CTPP與微血管密度的關系；（3）僅設置了80 kV管電壓，未通過實驗與其他管電壓進行對比；（4）最早在TIME1觀察CTPP變化，未測出最早確定療效的時間點。下一步研究將縮短觀察時間，研究CTPI最早可比RECIST提前多久觀察到療效，并嘗試進一步降低輻射劑量。

綜上所述，鹽酸安羅替尼作為三線后用藥療效肯定，80 kV低劑量CTPI可以滿足臨床應用，它比傳統RECIST標準更早觀測到抗血管生成藥物的療效和腫瘤微循環的變化。