局部晚期肺癌同步放化療后表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑維持治療的臨床研究

鄭禮平 全文 謝云 彭東旭 梁翠微 龔五星

珠海市人民醫院/暨南大學附屬珠海醫院（廣東珠海 519000）

肺癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，其發病率逐年升高。原發性肺癌中有將近85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），這其中30%～40%的患者確診時為局部晚期［1］。局部晚期肺癌患者絕大部分無法行根治性手術切除，目前標準的治療是同步放化療，但局部和遠處失敗率仍很高，5年生存率僅為15%～20%左右［2-3］。NCCN、ESMO指南建議這部分患者同步放化療后隨診，但患者很快出現復發或進展。這提示這部分患者同步放化療后可能仍需要進一步的抗腫瘤治療，但由于之前治療的毒副反應，繼續化療很難耐受，口服低毒的靶向藥可能是一個較好地選擇。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在晚期肺癌的治療中取得了突破性進展，在肺癌術后輔助治療中也顯示了不錯的療效，但用于局部晚期肺癌放化療后維持治療的報道很少。因此，本研究通過對比分析EGFG敏感突變的局部晚期肺癌同步放化療后EGFR-TKI維持治療與單純安慰劑治療的療效及毒副作用，為臨床局部晚期NSCLC的個性化治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料病例入選條件：（1）病理確診為非小細胞肺癌，不能手術切除的ⅢA或ⅢB期患者；（2）EGFR 敏感突變；（3）PS評分 0或 1分；（4）年齡在18～70歲，未合并第二腫瘤；（5）之前未接受過放療、化療或靶向治療；（6）血常規、生化無明顯異常，無放化療禁忌；（7）在同步放化療后病情獲得完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或穩定（SD）。

2010年1月至2014年6月，共收治局部晚期NSCLC患者149例，同步放化療后病情無進展的患者總計88例。用隨機數字表法將88例患者分為TKI藥物組和安慰劑組。所有患者的基線臨床特征見表1。每組患者44例，兩組患者的臨床情況比較差異無統計學意義。

1.2治療方法符合入選條件的患者同步放化療結束后2到6周內，接受TKI藥（吉非替尼、厄洛替尼）或安慰劑治療治療共1年。如出現疾病進展或不能耐受的不良反應則及時中止治療。吉非替尼250 mg，每日1次；厄洛替尼150 mg，每日1次。如果出現3級或4級皮疹、腹瀉或其他毒性，TKI藥物可以中斷用藥2周。患者有新的急性發作或進行性的肺部癥狀，包括呼吸困難、嚴重咳嗽或高熱，則暫停TKI治療并進行診斷評估。

1.3療效評估及隨訪放化療結束后，開始TKI治療前2周進行一次胸腹部CT檢查，以后每2個月進行一次，直到研究結束。在整個研究過程中使用了相同的腫瘤評估技術。療效評價參考實體瘤療效評價標準（RECIST）。疾病進展時間（TTP）為開始TKI治療至疾病進展的時間。總生存期（OS）為開始TKI治療至死亡或末次隨訪的時間。不良反應按WHO標準評價，分為0～Ⅳ級。隨訪截止時間為2017月12月。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行數據分析和處理。用Kaplan-Meier法進行生存分析，計量資料組間比較用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組患者的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of the two groups

2 結果

2.1維持治療療效TKI藥物組44例患者中，口服吉非替尼治療28例，厄洛替尼16例。維持治療時間最短的2個月，1例患者因經濟原因中途退出治療，33例患者完成了1年的維持治療。8例患者因不良反應進行了劑量，未出現因嚴重不良反應而終止治療的情況，沒有發生治療相關死亡。TKI藥物組CR 6例，PR 18例，SD 12例，PD 8例；安慰劑組CR 3例，PR 11例，SD 13例，PD 17例。兩組客觀緩解率（CR+PR）分別為54.5%、31.8%，差異有統計學意義（χ2＝4.63，P＝0.031）。兩組疾病控制率（CR+PR+SD）分別是81.8%、61.4%，差異有統計學意義（χ2＝4.43，P＝0.033）。TKI藥物組的客觀緩解率及疾病控制率均高于安慰劑組。見表2。

表2 兩組患者的療效比較Tab.2 Comparison of treatment effects between the two groups

2.2疾病進展時間和總生存情況88例患者至隨訪結束時，有2例失訪（TKI藥物組1例，安慰劑組1例），5例患者仍存活（TKI藥物組3例，安慰劑組2例）。TKI藥物組的中位疾病進展時間（TTP）為13.6個月（95%CI：12.88～14.32個月），安慰劑組的中位TTP為10.8個月（95%CI：9.87～11.73個月），兩組中位TTP比較，差異有統計學意義（χ2＝10.49，P＝0.001）（圖 1）。TKI藥物組的中位生存時間（OS）為34.5個月（95%CI：32.12～36.88個月），安慰劑組的中位OS為30.3月（95%CI：28.64～31.96個月），兩組中位OS比較，差異有統計學意義（χ2＝4.75，P＝0.029）（圖2）。見表2。

2.3治療相關的不良反應患者口服TKI藥物常見的不良反應主要有皮疹、腹瀉、疲勞、肝功能損害等。其中大多數是Ⅰ～Ⅱ度不良反應，Ⅲ度反應較少，予對癥治療后能緩解，沒有發生治療相關死亡事件。見表3。

圖1 兩組疾病進展時間比較Fig.1 Comparison of disease progression time between the two groups

圖2 兩組生存時間比較Fig.2 Comparison of survival time between the two groups

表3 44例患者口服TKI藥物后不良反應情況Tab.3 Adverse effects in 44 patients after TKI treatment例（%）

3 討論

局部晚期NSCLC是指已經發生縱隔淋巴結或鎖骨上淋巴結（N2～N3）轉移、侵犯肺尖部或是縱隔重要結構（T4），目前的檢查未發現存在遠處轉移的肺癌［4］。局部晚期NSCLC有以下情況之一時無法行根治性手術切除：同側縱隔淋巴結多枚轉移并融合為巨大腫塊或多站轉移；對側肺門、縱隔或同對側鎖骨上淋巴結轉移；病灶侵犯心臟、主動脈或食管［5］。局部晚期不可切除NSCLC的標準治療是同步放化療，但患者的PFS僅在8個月左右，5年生存率不到20%［2-3，6］。NCCN、ESMO、CSCO指南對這部分局部晚期NSCLC建議同步放化療后隨訪，不再進行抗腫瘤處理，但臨床實踐中這些患者很快會出現復發或進展。占艷飛［7］對95例局部晚期NSCLC患者分析，結果顯示患者3年總生存率為18.9%，中位生存期僅為17.1個月。如何進一步提高這些患者的療效是腫瘤科醫生急需解決的問題。

包括 IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC等在內的多個Ⅲ期臨床試驗已表明，EGFR-TKI能使EGFR敏感突變的晚期NSCLC獲益，PFS也從使用標準含鉑雙藥化療時的4～6個月延長至9～13個月，疾病客觀緩解率從30%～40%提高至70%～80%［8-12］。EGFR-TKI不但提高了晚期肺癌患者的療效，而且顯著地降低了治療的毒副作用，改善了患者的生活質量。但TKI藥物用于局部晚期肺癌放化療后維持治療的報道不多。2014年報道了一項臨床研究，顯示厄洛替尼用于局部晚期NSCLC同步放化療后維持治療有一定療效［13］。66例不可切除ⅢA和ⅢB期NSCLC患者同步放化療后口服厄洛替尼維持治療6個月，結果顯示中位TTP和OS分別為9.9個月和24個月。但該研究為Ⅱ期試驗，沒有設置對照組，而且未對患者行EGFR基因檢測。在入組66例患者中，病理類型為鱗癌的患者有42例，高達63.6%。既往的研究已經證明TKI藥物對肺鱗癌療效不佳，這可能也是該研究中患者中位OS僅有24個月的主要原因。SWOG S0023是目前報道的唯一關于局部晚期NSCLC同步放化療后TKI維持治療的Ⅲ期臨床試驗。結果顯示吉非替尼組（118例）患者的中位OS僅為23個月，明顯短于安慰劑組（125例）患者的35個月（P＝0.013）［14］。可能的原因是入組的243例患者都沒有進行EGFR突變情況檢測，而TKI藥物僅對EGFR敏感突變有效。所以該研究沒法回答對于EGFR敏感突變患者同步放化療后是否應該TKI藥物維持治療的問題。

本研究入選同步放化療后病情緩解或穩定的局部晚期NSCLC患者88例，隨機分為兩組，一組予TKI藥物維持1年，一組口服安慰劑。入組的88例患者均為EGFR敏感突變型。TKI藥物組的客觀緩解率及疾病控制率均高于安慰劑組。兩組的中位TTP分別為13.6、10.8個月，中位OS分別為34.5、30.3個月，表明TKI維持治療的療效顯著。由于本研究進行時奧希替尼未在國內上市，以及患者經濟情況等原因，患者病情進展后主要是行姑息化療，基本沒有患者使用第三代的TKI藥物，這可能也是本研究患者總OS不長的原因之一。藥物不良反應方面，主要是皮疹、腹瀉、疲勞、肝功能損害，與既往文獻報道相符［8-12］。本研究也存在局限性。首先，總的病例數偏少，這可能會使研究產生較大的偏倚性。其次，由于總的研究人數過少，導致不能針對患者同步放化療時化療藥物、維持治療時TKI藥物進行分組分析。

綜上所述，TKI藥物用于局部晚期NSCLC同步放化療后的維持治療，可以提高疾病控制率，延長患者生存期，而且毒副作用較小。因本研究病例數較少，尚待大樣本的臨床研究進一步證實。