慢性阻塞性肺疾病患者血清YKL-40與炎癥因子、肺功能及預后相關性臨床觀察

余劍波 杜昌

北京大學人民醫院急診科（北京 100044）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pubmonary disease，COPD）作為慢性非傳染性疾病，其導致患者死亡在世界范圍內處于第5位。隨著人口老齡化加劇，至2020年其導致的死亡可能升至第3位（占所有死亡原因的5.1%）［1］。COPD患者即使給予常規治療及預防，只能延緩疾病進展及控制臨床癥狀，而一旦控制不佳，極易導致患者生存質量明顯下降甚至出現呼吸衰竭等嚴重并發癥［2］。因此，尋找預測COPD患者肺功能下降及評估其預后的生物標記物，實現早發現及早干預即具有重要臨床意義。然而，目前仍缺乏評估及預測COPD患者肺功能下降的方便可靠的標記物。

YKL-40也稱為人軟骨蛋白-39并由CHI3L1基因編碼。研究發現，其可能與COPD發生、發展及預后具有相關性［3］。研究表明，其可能參與COPD的具體發病機制，因此可用于預測COPD患者肺功能下降及預后評估［4］。此外，研究發現，YKL-40與hs-CRP、IL-6等炎癥指標具相關性［5］，但關于其與PCT相關性研究目前少見，也未見YKL-40對COPD患者急性加重治療指導意義的相關性研究。

本研究通過分析YKL-40水平與各炎癥指標及肺功能的相關性，達到探究COPD患者YKL-40與其肺功能及預后相關性，為評估COPD患者肺功能及預后提供一種新的簡單可靠的生物指標的思路及目的。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究自2016年6月1日起，至2017年7月1日結束，以COPD穩定期、COPD急性加重期及無肺部疾病且肺功能正常人群作為研究對象。納入標準：符合COPD穩定期及急性加重診斷標準［6］；理解研究過程并自愿參與研究；簽署知情同意書。排除標準：合并其他系統性感染患者，如血液系統感染、泌尿系統感染等；合并支氣管哮喘患者；合并心力衰竭患者；合并重癥肌無力患者；合并其他影響肺功能的疾病，比如肺部感染、肺癌及肺纖維化等疾病；依從性差，預期不能完成觀察指標的采集患者；合并嚴重肝腎功能不全患者。

1.2 研究方法本研究為病例對照研究，僅對研究對象及資料收集人員設盲。本研究以COPD穩定期、AECOPD及無肺部疾病且肺功能正常人群各60例分別為A、B及C組。采集研究對象血清YKL-40、PCT、hs-CRP、IL-6、肺功能及COPD生活質量評分（CAT評分）。分析并比較觀察指標組間差異，同時采用皮爾遜相關性方法分析血清YKL-40水平與hs-CRP、IL-6、肺功能及CAT評分的相關性。

1.3 觀察指標測量方法熒光免疫分析法檢測YKL-40、PCT、IL-6水平；全自動生化免疫分析儀測定hs-CRP水平；肺功能儀檢測患者肺功能（主要指標為FEV1%），采用COPD控制情況評分問卷評估CAT評分。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0進行數據的統計分析。連續型變量采用均值±標準差描述，三組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗（顯著性水平調整為α/3）；分類資料采用率（構成比）描述，采用卡方檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，顯著性水平為α=0.05。

2 結果

2.1 三組間一般資料比較無統計學差異研究共納入A組、B組及C組各60例，3組一般資料相比差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組一般資料比較Tab.1 Comparison of three groups of general data ±s

表1 三組一般資料比較Tab.1 Comparison of three groups of general data ±s

組別COPD組（A組）AECOPD組（B組）健康體檢組（C組）χ2/F值P值年齡（歲）67.15±12.43 68.28±13.71 66.95±14.27 2.2527 0.1081性別（男/女）43/17 40/20 45/15 1.03 0.5982體質量指數（kg/m2）20.41±2.16 20.75±2.40 21.23±2.08 1.8589 0.1589

2.2 AECOPD組的炎性指標水平明顯高于另外2組與A組及C組相比，B組YKL-40、PCT、hs-CRP及IL-6水平明顯升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）；與C組相比，A組YKL-40、PCT、hs-CRP及IL-6水平均明顯升高，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組炎性指標水平比較Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory markers in the three groups ±s

表2 三組炎性指標水平比較Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory markers in the three groups ±s

注：a，B組與A組相比，aP ＜0.05；b，B組與C組相比，bP ＜0.05；c，A組與C組相比，cP ＜0.05

組別A組B組C組F值P值YKL-40水平（ng/mL）35.64±7.62c 54.16 ± 10.38a，b 25.19±6.45 1 558.196 0.000超敏C反應蛋白（mg/L）12.62±2.18c 39.58 ± 12.33a，b 1.95±0.22 4 519.543 0.000白介素-6（pg/L）14.83±3.62c 20.62 ± 5.31a，b 6.19±1.87 864.236 9 0.000降鈣素原（μg/L）4.81±1.26c 9.15 ± 1.08a，b 0.048±0.012 1 559.77 0.000

2.3 B組肺功能及CAT評分更低與A組及C組相比，B組肺功能及CAT評分均明顯降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）；與C組相比，A組肺功能及CAT評分均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 YKL-40與PCT、IL-6、hs-CRP、FEV1%及CAT評分相關性對AECOPD及COPD，YKL-40與PCT、IL-6、hs-CRP及CAT評分呈正相關，而與FEV1%呈負相關，見表4。

3 討論

表3 三組肺功能及CAT評分比較Tab.3 Comparison of lung function and CAT score in three groups ±s

表3 三組肺功能及CAT評分比較Tab.3 Comparison of lung function and CAT score in three groups ±s

注：a，B組與A組相比較，aP ＜0.05；b，B組與C組相比較，bP ＜0.05；c，A組與C組相比，cP ＜0.05

組別A組B組C組F值/t值P值FEV1%63.28±17.71c 46.95 ± 12.43a，b 86.96±14.65 1599.291 0.000 CAT評分14.16±3.08 24.45±6.27a-11.41 0.000

隨著經濟社會發展及人口老齡化的加劇， COPD發病率呈逐年增多趨勢［7］。COPD是一種需要長期規范化預防和治療的慢性病，否則極易復發并導致肺功能進行性下降，嚴重影響患者生活質量并加重經濟負擔。如何簡單、方便的早期評估COPD嚴重程度并預測其預后對患者具有重要意義。本研究發現，血清YKL-40水平與COPD患者炎癥因子水平、肺功能及CAT評分具有明顯相關性，可用于評估疾病嚴重程度并預測疾病進展。PCT、hs-CRP、IL-6等較多指標可用于COPD患者病情嚴重程度及預后的評估。MOY等［8］研究發現，COPD患者中hs-CRP、IL-6水平明顯高于正常人群。?OLAK等［9］研究表明，AECOPD患者中PCT、hs-CRP及WBC水平明顯高于COPD患者及正常健康人群。MORAES等［10］研究發現，COPD患者血液中PCT、hs-CRP水平急性期顯著升高，穩定期逐步恢復。NORDENBAEK等［11］以醫院獲得性肺炎患者為研究對象的結果表明，YKL-40水平與細菌性感染具有相關性，具有預測細菌感染價值。CHUPP等［12］研究發現，哮喘患者YKL-40明顯升高，這提示其可能與哮喘發病機制及嚴重程度相關。LéTUV等研究表明，COPD患者血清及肺部YKL-40參與了COPD發病機制［13］。本研究也發現，YKL-40水平與PCT及hs-CRP呈正相關，而PCT及hs-CRP與細菌感染相關性已經得到學術界認可，這表明YKL-40可用于疾病感染早期評估及預測。YKL-40、PCT及hs-CRP聯合用于COPD的診斷并用于指導抗菌藥使用可能成為未來研究熱點。

表4 血清YKL-40水平與炎性指標、FEV1%及CAT評分相關性Tab.4 Correlation between serum YKL-40 level and inflammatory markers，FEV1%and CAT scores

然而，PCT及hs-CRP等多用于診斷及治療，無法評估COPD患者預后，目前仍缺乏敏感性及特異性均較高且來源簡單方便的生物標記物用于COPD患者病情分級及預后評估。文獻報道，COPD患者YKL-40水平升高，機制可能與肺泡巨噬細胞釋放促炎因子和促纖維生成因子而引起組織炎癥和重塑有關［5］。動物研究發現，YKL-40與COPD預后具有明顯相關性，其在臨床中是否仍具相關性則需要臨床研究進行驗證。另有研究發現，COPD吸煙及不吸煙大鼠中，YKL-40水平在吸煙大鼠中明顯升高，YKL-40在肺組織內升高機制目前仍不清楚，但可以肯定其通過多種分子渠道參與COPD發病。這些研究表明，YKL-40可作為COPD發生、發展及預后獨立因素［14］，從而為YKL-40評估COPD預后提供了理論基礎。

本研究中，YKL-40與肺功能及CAT評分相關性也證明了這一點。YKL-40與肺功能及CAT評分具有相關性，而后兩者可用于評估COPD患者預后，這為YKL-40評估COPD患者預后提供了可能。此外，本研究中YKL-40在AECOPD明顯高于COPD穩定期及健康人群，這表明YKL-40升高多提示預后不良，肺功能將進行性惡化且生活質量明顯降低，再發作次數可能增加。同時有研究發現，痰液中YKL-40水平與血液中具有相關性［15］，從而為COPD預后評估提供了一種簡單易行的可預測的生物標記物，痰液YKL-40作為評估COPD患者預后的生物標記物可能成為下一步研究熱點。

然而，本研究樣本量偏低，非隨機分組方法可能帶入偏倚，研究結論具有一定局限性。YKL-40在COPD患者診斷、治療及預后評估中的應用價值仍需要動態觀察YKL-40水平與肺功能相關性的臨床研究予以進一步證實。

綜上所述，YKL-40水平與COPD患者炎癥指標呈正相關，與肺功能及CAT評分呈負相關，其作為一種簡單方便的生物標記物，用于評估COPD患者病情及預后具有重要研究價值，值得臨床參考借鑒。