慢性應激與神經再生的關系

田潔

摘要：以下簡要介紹了慢性應激下的現代疾病，慢性應激導致的相關抑郁樣行為及其潛在的內部機制，說明了慢性應激與抑郁于當代的研究意義；并試著闡述慢性應激與神經再生的關系，慢性應激對大腦結構及神經突觸可塑性的影響，以及相關分子的參與，為今后的研究提供一定方向。

關鍵詞：慢性應激 精神分裂 神經再生

一、慢性應激

（一）慢性應激下的現代疾病

慢性應激造成身體內環境失調，會引發一些現代疾病。長期處于慢性應激下的機體一直處于壓力狀態，可能造成失眠，促使癌癥擴散，引發精神分裂。

失眠是比較常見的現代病，患者入睡困難，睡眠質量不高，或缺少深度睡眠。失眠可能是間歇性的，其反復發作通常與應激性事件的出現有關。有研究表明應激激素通過影響淋巴系統從而促使癌癥擴散，而壓力也會導致肺癌耐藥性發生，加速癌細胞的生長；也有證據表明應激反應和癌癥患者死亡的增加及動物晚期的癌癥發展有關。精神分裂癥被認為是一種多因素腦病變，涉及許多生物化學途徑的缺陷。由于這種疾病的異質性，SZ患者對SZ的當前藥理學治療顯示出可變的反應。而壓力在SZ的病理生理學途徑和治療反應中起重要作用。具體來說，壓力與精神分裂癥（SZ）癥的發展及其潛在的治療靶點有關，下丘腦平行-腎上腺（HPA）軸是應激反應的核心，HPA軸的功能異常與SZ相關，如首發精神病，急性或臨床穩定的慢性精神病等。非典型抗精神病藥（Atypical antipsychoticdrugs，AAPD）可以調節下丘腦-垂體腎上腺素軸的應激反應，并通過靶向前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）和海馬對應激施加治療效果。

（二）慢性應激導致抑郁樣行為

許多科學家都認為，壓力在抑郁癥的發病機制中起著非常重要的作用，在許多動物實驗中也證明，相當壓力下會引發一系列行為改變，也會出現相當部分的抑郁樣行為。“心理”與“物理”兩類大腦壓力源引發大腦獨特的反應，進而帶來相關行為改變。常見的探討壓力改變行為的動物研究中，在一定周期的慢性不可見心理刺激或是身體刺激（如慢性疼痛）的作用下，動物會出現體重減輕，快感缺失，活動程度明顯降低，反應遲鈍等類似抑郁樣行為，一部分動物也會有焦躁不安或是敏感易怒的表現。

應激激素糖皮質激素可以誘導5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，而應激誘導的單胺前體耗竭，導致5-羥色胺（HT），腎上腺素能受體功能障礙，亦影響與焦慮，抑郁和記憶的相關腦區。最近，越來越多的數據表明，星形膠質細胞結構可塑性（如星形膠質細胞的突出長度和體積）在長期暴露于壓力下被破壞，這可能是壓力誘導的抑郁樣行為的潛在機制。抑郁癥的病理生理學雖仍不清楚，但是累積的證據暗示是由于腦中單胺能傳遞受到干擾，而一些研究表明神經肽多樣化家族的成員也可能參與其中。在大鼠中，神經肽甘丙肽與去甲腎上腺素和5-羥色胺共表達，并調節這些神經遞質的信號傳導。

應激與抑郁之間的聯系不是單向的，也不是一成不變的。早期的不利條件和慢性應激尤其有可能導致抑郁。在應激與抑郁的鏈接中的許多心理介質是已知的，聯系到神經結構和功能的HPA軸功能失調是中心主題，許多研究將重點放在與抑郁有關的慢性應激以及慢性應激的發展特點和神經生物學機制上。

（三）慢性應激與抑郁于現代的研究意義

慢性應激是導致抑郁的一個重要原因，抑郁是當代特別值得關注的一個研究課題。抑郁癥在現今生活中扮演了一個不容忽視的角色。不同程度的焦慮與抑郁困擾著不同年齡層的各種人群，并造成了不同程度的后果。尤其當今社會，發展速度越來越快，經濟加速增長，生活節奏變快，壓力也越來越大，涉及各個方面，各個層次，工作，生活，青少年學習，一系列應激事件接踵而至，持續時間長。慢性應激可引起的身體內物質的改變，大腦的改變在很多相關研究中已有呈現，這是一個值得我們再三關注的有價值的課題。

二、慢性應激與神經再生

慢性應激能有效抑制成人神經發生，這可能是由于增加的糖皮質激素釋放而導致。有研究發現增加腦部水平的5-羥色胺能增強齒狀回腦神經發生的基礎率，同時表示應激誘導的齒狀回腦神經發生的減少是抑郁發作中的一個重要的因素，而增加5-羥色胺神經傳遞能部分通過增加齒狀腦回神經發生起作用，從而促進從抑郁癥恢復。也有研究表明下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的刺激和高水平的糖皮質激素會降低了大鼠腦源性神經營養因子（BDNF）的產生，以及嚙齒動物海馬的神經發生。

有大量證據表明，慢性壓力和神經元易損性是導致與年齡相關的病理學相關的事件，如阿爾茨海默病。為了應對持續的壓力。大腦經歷了一系列復雜的細胞和分子變化，導致適應不良的重塑，這種改變以諸如學習和記憶障礙的方式呈現。慢性應激過程中神經元的變化，NMDA受體（NMDAR）介導的Ca2+內流是突觸可塑性和學習記憶的主要細胞機制，并且可能通過Ca2+鈣調蛋白依賴性腺苷酸環化酶（AC）和神經元一氧化氮合酶（一氧化氮合酶）影響環狀AMP（cAMP）/環狀GMP（cGMP）nNOS）相關烏苷酸環化酶（GC）。有研究發現慢性應激損害小鼠的海馬依賴性認知功能和神經可塑性。隨后的研究支持慢性應激影響海馬突觸NMDAR依賴性nNOS和CaMKII產生的意識形態，從而導致神經元PDE2活性增強。這種增強的PDE2活性加速了cAMP/cGMP向腺苷和烏苷的代謝，導致學習和記憶過程的整體損害。選擇性PDE2抑制劑Bay 60-7550通過增強cAMP/PKA和/或cGMP/PKG的形成改善認知缺陷和海馬樹突狀結構改變，導致轉錄因子和突觸相關蛋白表達的下游增加。壓力激素可通過其對可塑性相關蛋白和神經營養因子如c-fos，Egr-1，Arc和BDNF的功能和表達的有害影響來影響神經元的發芽和生長。暴露于壓力會降低海馬中的BDNF表達。然而，并非所有的可塑性相關蛋白對所有應激刺激都具有相同的響應。

同樣許多研究表明慢性應激誘導下的抑郁導致海馬體積減少：然而，這些研究結果并不是一致的。在所有這些情況下，已經表明這可能與HPA功能障礙和增加的海馬中的糖皮質激素濃度有關，導致神經元變性。最近的證據表明這些變化可能是可逆的，抑郁癥的神經發生假說的支持者認為這些體積變化可能是由于新細胞生產速率的變化。研究表明影響神經元分化的基因因素可能會導致慢性疼痛感的增加，通過延長脊髓神經元的不成熟和興奮期來實現。這些新神經元的產生和成熟與痛覺行為的時間歷程和調制有關，并且短暫地模仿了在基因改造動物模型中出現的慢性疼痛的細胞和行為條件。這表明，在脊髓背角的任何時候出現的不成熟的神經元數目，都是對痛感敏感的調節。而這些神經元在正常和受傷狀態之間的波動，是對痛感敏感的動態調節劑。