EGFR基因多態性對局部晚期宮頸癌術后化療患者臨床療效的影響

戚玉言,任飛飛,彭麗君,張倩

青島阜外心血管病醫院1婦科,3超聲科,山東青島266000

2泰山醫學院附屬醫院婦產科,山東泰安2710000

宮頸癌是全球最常見的女性生殖系統惡性腫瘤,其發病率較高,且在逐年增加.世界范圍內,宮頸癌的總體發病率居女性腫瘤的第2位,僅次于乳腺癌[1-2].目前,宮頸癌的主要治療方法包括手術、放化療、介入治療、基因療法治療等.近年來,隨著分子生物學的不斷發展以及對宮頸癌發病機制的不斷深入研究,有研究發現宮頸癌的發生、發展可能與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的激活有一定關聯,而EGFR作為新的腫瘤治療靶點,也越來越多的受到研究者的關注[3-5].本研究探討了EGFR基因多態性對局部晚期宮頸癌患者術后化療效果的影響,并對局部晚期宮頸癌患者化療后復發的影響因素進行分析,現報道如下.

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2015年1月青島阜外心血管病醫院和泰山醫學院附屬醫院收治的局部晚期宮頸癌患者的病歷資料.納入標準:①術中病理診斷確診為宮頸癌;②年齡為18～65歲;③術前未接受放化療及免疫治療;④無近期妊娠史;⑤既往無腫瘤病史;⑥病歷資料完整.排除標準:①復發性或轉移性宮頸癌;②合并其他惡性腫瘤;③術前接受新輔助化療等;④有宮頸畸形等重大生殖系統疾病;⑤免疫功能缺陷;⑥肝腎、心肺等功能不全.根據納入和排除標準,本研究共納入局部晚期宮頸癌患者132例.根據EGFR基因型不同,將患者分為G/G基因型組、G/A基因型組、A/A基因型組,其中G/G基因型組患者28例,G/A基因型組患者70例,A/A基因型組患者34例.3組患者的年齡、分化程度、病理類型和FIGO分期比較,差異均無統計學意義(P>0.05)(表1).具有可比性.EGFR基因型檢測采用聚合酶鏈反應-連接酶反應技術.

表1 3組患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

所有宮頸癌患者術后均接受氟尿嘧啶聯合順鉑方案化療.具體化療方案:第1～5天,氟尿嘧啶600 mg/m2靜脈滴注;第1天,順鉑75 mg/m2靜脈滴注.28天為1個療程,共治療4個療程.

1.3 觀察指標

比較3組患者化療后的復發情況、病死情況及化療期間相關不良反應發生情況,并對局部晚期宮頸癌患者化療后2年復發的影響因素進行分析.

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分-析.符合正態分布的計量資料以均數±標準差()表示,組間比較采用F檢驗;計數資料以例和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法;采用多因素Logistic回歸分析法探討局部晚期宮頸癌患者化療后2年復發的危險因素.以P<0.05為差異有統計學意義.

2 結果

2.1 不良反應發生率的比較

化療期間,3組患者均出現消化道癥狀、神經毒性、中性粒細胞缺乏、血小板減少和轉氨酶升高的不良反應,但3組患者的各不良反應發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05).(表2)

表2 3組患者化療期間的不良反應發生情況[n(%)]

2.2 復發和死亡情況的比較

3組患者化療后1年復發率比較,差異無統計學意義(P>0.05).3組患者化療后2年復發率比較,差異有統計學意義(P<0.01),其中G/A基因型組和A/A基因型組患者化療后2年復發率均低于G/G基因型組,差異均有統計學意義(P<0.05);G/A基因型組和A/A基因型組患者化療后2年復發率比較,差異無統計學意義(P>0.05).3組患者化療后1年病死率和化療后2年病死率比較,差異均無統計學意義(P>0.05).(表3)

表3 3組患者化療后復發和死亡情況的比較[n(%)]

2.3 局部晚期宮頸癌患者化療后 2年復發影響因素的因素分析

將年齡、分化程度、病理類型、FIGO分期及基因類型納入單因素Logistics回歸分析,結果顯示:分化程度為中低分化(P<0.01)、FIGO分期為Ⅱa期(P<0.01)、EGFR基因型為G/G(P<0.01)是局部晚期宮頸癌患者化療后2年復發的危險因素(表4).多因素Logistics回歸分析顯示,EGFR基因型為G/G是局部晚期宮頸癌患者化療后2年復發的獨立危險因素(P=0.02).(表5)

表4 132例局部晚期宮頸癌患者化療后 2年復發影響因素的單因素分析

表5 132例局部晚期宮頸癌患者化療后 2年復發影響因素的多因素分析

3 討論

局部進展期宮頸癌是一種致死性疾病,其發病率和復發率均較高,經積極的手術根治聯合化療后其復發率仍高達20%～30%[6-8],是威脅廣大女性身心健康的重大疾病.導致局部進展期宮頸癌復發率高的原因目前尚不清楚,EGFR可能與局部進展期宮頸癌復發率高有關,但相關研究尚少.本研究結果顯示,EGFR基因型為G/G與局部進展期宮頸癌患者的化療后復發有關.

EGFR本身具有絡氨酸激酶活性,可以通過與表皮生長因子結合啟動細胞核內的有關基因,促進細胞分裂,進而促進腫瘤細胞的生長和轉移,其本質是一種跨膜糖蛋白,相對分子質量約180.EGFR基因多態性位點的改變可以影響該基因的轉錄活性,從而影響EGFR蛋白的表達及EGFR下游的信號通路,進而影響腫瘤細胞的生長和轉移過程,最終對術后放化療效果產生影響.Bandrés等[9]研究結果顯示,EGFR基因型為A/A型的頸部腫瘤患者的死亡風險低于EGFR基因型為G/G型的患者(P=0.044),但其相關機制不明.一項針對結直腸癌患者的研究顯示,EGFR基因多態性可以作為結直腸癌患者臨床預后的預測因子,其主要原因為EGFR基因多態性與患者的化療敏感度有關,EGFR基因型為G/G型的患者其生存期明顯短于EGFR基因型為A/A型的患者(P=0.039)[10].Schrevel等[11]在宮頸癌患者中的研究結果顯示,EGFR蛋白高表達是宮頸癌患者預后不良的主要危險因素.Subramanian等[12]的研究結果顯示,抑制EGFR介導的DNA損傷的修復,可以增強化療藥物卡培他濱的敏感性,從而改善宮頸癌患者的臨床預后,并且研究還表明,EGFR與宮頸癌有關,而EGFR基因多態性對EGFR的表達水平有一定的影響.本研究發現,EGFR基因型為G/G型是宮頸癌患者預后不良的獨立危險因素.金鴿[13]的研究同樣顯示,EGFR基因型為A/A型的宮頸癌患者的近期療效優于EGFR基因型為G/G型的患者,復發和轉移風險低于EGFR基因型為G/G型的患者.樊曉妹等[14]研究也證實,EGFR基因多態性對宮頸癌患者放化療效果具有明顯影響.

綜上所述,EGFR基因型為G/G型是局部進展期宮頸癌患者化療后復發的獨立危險因素,EGFR基因型為G/G型與局部進展期宮頸癌患者的化療后復發有關.