中藥注射劑上市后作用機制研究的思路與方法△

任鈞國，劉建勛

(中國中醫(yī)科學院 西苑醫(yī)院 基礎(chǔ)醫(yī)學研究所/北京中藥藥理重點實驗室，北京 100091)

中藥注射劑作為傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，突破了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，是中藥現(xiàn)代化的重要產(chǎn)物。與其他中藥劑型相比，注射劑具有生物利用度高、療效確切、作用迅速的特點。中藥注射劑在搶救神志昏迷、不能口服的重癥患者和急救等方面，一直發(fā)揮著獨特作用。但近年來中藥注射劑的不良反應(yīng)令市場談虎色變，成為全社會關(guān)注的焦點。鑒于中藥注射劑不良反應(yīng)的嚴重性，中藥注射劑上市后再評價的首要工作是安全性評價。從2009年國家開始啟動中藥注射劑安全性再評價后，許多中藥注射劑的不良反應(yīng)問題得到一定程度的解決，但中藥注射劑存在的不良反應(yīng)、質(zhì)量控制、作用機制等問題，嚴重影響中藥注射劑的臨床使用。

為此，2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《意見》)，明確指出，未來將嚴格藥品注射劑的審評審批。此外，《意見》還指出，將開展上市藥品注射劑再評價，主要開展產(chǎn)品成分、作用機理和臨床療效研究，評估其安全性、有效性和質(zhì)量可控性。因此，中藥注射劑作為注射劑中的一個主要種類，必然在再評價之列。有效性是藥品的根本屬性，如何開展中藥注射劑的作用機制研究就成為中藥注射劑有效性再評價面臨的一個關(guān)鍵問題。為此，本文在分析目前中藥注射劑作用機制研究現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，結(jié)合中藥注射劑的特點，提出了相關(guān)的研究思路與方法，以期為中藥注射劑的有效性再評價與發(fā)展提供參考。

1 中藥注射劑作用機制研究現(xiàn)狀

中藥注射劑在中藥大品種中占據(jù)著重要位置，《中藥大品種科技競爭力報告(2017版)》[1]顯示，科技競爭力Top 1‰的中成藥大品種60種中就有中藥注射劑26種。主要包括心腦血管病16種：丹紅注射液、參附注射液、益氣復(fù)脈注射液、血栓通注射液、參麥注射液、醒腦靜注射液、舒血寧注射液、生脈注射液、清開靈注射液、紅花黃色素注射液、燈盞細辛注射液、注射用燈盞花素、注射用丹參多酚酸鹽、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液、疏血通注射液、脈絡(luò)寧注射液；腫瘤6種：復(fù)方苦參注射液、參麥注射液、參芪扶正注射液、愛迪注射液、華蟾素注射液、康萊特注射液；感染性疾病5種：熱毒寧注射液、喜炎平注射液、血必凈注射液、清開靈注射液、痰熱清注射液。通過對上述26種中藥注射劑的文獻復(fù)習發(fā)現(xiàn)，目前有少數(shù)中藥注射劑品種的作用機制研究比較深入，如丹紅注射液[2]、復(fù)方苦參注射液[3-4]、參附注射液[5]等；大部分品種的作用機制研究比較少，仍停留在藥效評價水平；少數(shù)品種的PK/PD關(guān)聯(lián)研究、藥物相互作用研究已經(jīng)開始，如清開靈注射液[6]。但整體來看，中藥注射劑作用機制研究的深度、廣度仍有待提高，對于臨床的使用并不能提供客觀有意義的證據(jù)。

2 中藥注射劑作用機制研究思路

中藥注射劑相較于口服制劑，其提取制備工藝比較復(fù)雜，化學成分比較清楚，適應(yīng)癥多集中于呼吸系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)疾病，急癥應(yīng)用較多，應(yīng)用時間較短，主要在解決臨床癥狀方面具有優(yōu)勢。因此，中藥注射劑作用機制的研究思路應(yīng)依據(jù)中藥注射劑的特點，以臨床疾病為主，在有效性與現(xiàn)代疾病病理生理機制研究的基礎(chǔ)上，充分整合中藥化學、中藥藥代、系統(tǒng)生物學、分子生物學以及生物信息學(網(wǎng)絡(luò)藥理學)等前沿技術(shù)，對中藥注射劑的作用環(huán)節(jié)、作用靶點及其藥效成分進行深入系統(tǒng)的研究，確證中藥注射劑的藥效成分及作用機制，為臨床精準應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支撐，提高臨床療效(見圖1)。

圖1 中藥注射劑作用機制研究思路

3 中藥注射劑作用機制研究方法

中藥注射劑與其他中成藥一樣，單一成分的比較少，多為多種中藥、多種成分組成，化學成分與作用機制具有整體、復(fù)雜的特點。因此，在進行具體作用機制研究的過程中，應(yīng)圍繞中藥注射劑精準應(yīng)用、提高療效、降低副作用的應(yīng)用目標，整合多方面先進的研究技術(shù)與方法，在有效性研究的基礎(chǔ)上，從分子層面闡釋中藥注射劑的作用機制。

3.1 中藥注射劑的生物信息學研究

近幾年來，以網(wǎng)絡(luò)藥理學為代表的生物信息學技術(shù)方法在生命科學中得到了廣泛應(yīng)用，通過“疾病表型-基因-靶點-藥物”等多層次網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，探索藥物與疾病間的關(guān)聯(lián)性，指導(dǎo)新藥研發(fā)，闡明藥物作用機制，其整體性、系統(tǒng)性及復(fù)雜性的研究視角和研究方法，與中醫(yī)藥整體觀與辨證論治的原則不謀而合，在中醫(yī)藥的研究中不斷得到大家的關(guān)注，逐漸成為中藥作用機制研究的一種新方法[7]。如丹紅注射液治療心腦血管病[8]、清開靈注射液抗炎[9]、熱毒寧注射液抗病毒[10]、參麥注射液治療腦卒中[11]、血塞通治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞[12]的網(wǎng)絡(luò)藥理學研究，均為中藥注射劑的作用機制研究提供了借鑒。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學的研究，不僅解釋了注射劑多環(huán)節(jié)、多分子的作用機制，也對中藥注射劑的藥效成分進行了確證，對于中藥注射劑的作用機制與藥效成分的復(fù)雜性研究起到了非常重要的作用。

3.2 中藥注射劑的系統(tǒng)生物學研究

隨著質(zhì)譜、核磁、芯片等生物學高通量分析技術(shù)的發(fā)展，研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成分(基因、mRNA、蛋白質(zhì)、代謝物等)的構(gòu)成，以及在特定條件下這些組分間的相互關(guān)系的系統(tǒng)生物學便應(yīng)運而生。自從系統(tǒng)生物學誕生以來，中醫(yī)藥的研究就找到了一個可以解決中醫(yī)藥復(fù)雜性問題的理想的研究方法[13-14]，基因轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等各種組學技術(shù)在中醫(yī)藥研究中得到了廣泛的應(yīng)用，出現(xiàn)了許多有意義的結(jié)果，有力地促進了中醫(yī)藥的發(fā)展[15]。同樣，組學技術(shù)在中藥注射劑作用機制的研究中也得到了初步的應(yīng)用。如采用代謝組學研究了丹紅注射液抗腦缺血[16]、清開靈注射液解熱的作用機制[17-18]；采用基因組學研究了復(fù)方苦參注射液抗癌[19]、丹紅注射液抗腦缺血的作用機制[20]；采用蛋白質(zhì)組學技術(shù)研究了丹紅注射液抗腦缺血的作用機制[1]。但從目前研究現(xiàn)狀來看，應(yīng)用系統(tǒng)生物學開展中藥注射劑作用機制的研究還比較少；同時，單一的組學技術(shù)僅能反映藥物某一方面的作用機制，整合組學技術(shù)在中藥注射劑中的應(yīng)用還有待進一步研究。

3.3 中藥注射劑的藥代動力學研究

開展中藥注射劑作用機制的研究不能脫離藥效成分的研究，由于中藥注射劑藥效成分的復(fù)雜性(單一成分注射液除外)，開展中藥注射劑作用機制研究，不僅要明確如何發(fā)揮藥理作用，還要明確哪些化學成分如何發(fā)揮了哪些藥理作用；因此，中藥注射劑的作用機制研究就是多成分藥代/藥效相關(guān)研究。雖然相對于口服中藥制劑而言，中藥注射劑的藥代動力學研究比較少；但中藥注射劑的藥代動力學研究，無論是研究思路還是研究方法已經(jīng)從單一成分發(fā)展為多成分的藥代研究[21-23]，從單純的多成分表征發(fā)展為多成分的藥代/藥效關(guān)聯(lián)研究，如多成分藥代-藥效相關(guān)的清開靈注射液研究[5]。

研究發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑與其他藥物(主要是化學藥物)之間的聯(lián)合用藥是其不良反應(yīng)產(chǎn)生的主要因素之一。由于中藥注射劑特殊的給藥方式，各成分在體內(nèi)的濃度較傳統(tǒng)中藥高；因此，中藥注射劑的藥效成分及其代謝物更容易發(fā)生對藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的誘導(dǎo)和抑制作用，從而產(chǎn)生更明顯的藥物相互作用。目前已有大量的文獻報道了許多中藥注射劑(如復(fù)方丹參注射液、愛迪注射液、消癌平注射液、參麥注射液、疏血通注射液、華蟾素注射液等)對P450酶的影響[24]，但是中藥注射劑與化學藥物之間相互作用研究的路還很長，研究水平與轉(zhuǎn)化應(yīng)用還有待提高。

為此，筆者建議，中藥注射劑的藥代動力學研究要以代謝組學技術(shù)為主體，結(jié)合其他系統(tǒng)生物學、網(wǎng)絡(luò)藥理學開展中藥注射劑多成分的藥代/藥效關(guān)聯(lián)以及藥物相互作用研究(見圖2)，通過中藥注射劑的藥代動力學研究指導(dǎo)臨床合理用藥、規(guī)范中藥注射劑的質(zhì)量控制標準，提高中藥注射劑使用的安全性，推動中藥藥代動力學的發(fā)展和理論創(chuàng)新。

4 展望

目前，中藥注射劑的臨床應(yīng)用遇到了前所未有的壓力。《2017年版國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》規(guī)定，共有37個品種的中藥注射劑限用于二級及以上醫(yī)療機構(gòu)，且限用于重癥。

注：A.中藥復(fù)方(注射劑)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究思路與方法；B.中藥注射劑多成分藥物代謝研究策略。圖2 中藥注射劑多成分藥代示意圖(圖2B引自文獻[22])

2018年6月12日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告稱，根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，決定對丹參注射劑[丹參注射液、注射用丹參(凍干)、丹參滴注液]說明書增加警示語，并對不良反應(yīng)、禁忌和注意事項進行修訂。

上述國家對中藥注射劑使用的限制，主要是因為中藥注射劑的濫用導(dǎo)致了許多不良反應(yīng)的發(fā)生。精準醫(yī)學是繼循證醫(yī)學之后的又一次醫(yī)學理念的革命，醫(yī)學的發(fā)展已經(jīng)進入到精準醫(yī)療時代，尤其是以腫瘤的分子靶向藥物為代表。因此，為避免中藥注射劑的濫用，就必須正確使用，精準應(yīng)用。雖然中醫(yī)辨證論治的觀點與精準醫(yī)學的理念不謀而合，但中藥注射劑在臨床上應(yīng)用過程中，許多西醫(yī)做不到辨證論治，單純依靠辨證論治使用并不能完全避免中藥注射劑的濫用。

中藥注射劑作為一種在臨床上使用幾十年的中藥劑型，必然有其臨床應(yīng)用價值。要做到正確使用它，必須在整個醫(yī)學發(fā)展的大背景下，在安全性、質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)上，充分利用系統(tǒng)生物學、生物信息學、網(wǎng)絡(luò)藥理學、計算機智能技術(shù)，結(jié)合分子生物學等技術(shù)，研究中藥注射劑多成分的作用機制，明確其藥效成分，明確其適應(yīng)癥的作用機制(見圖3)。在宏觀的辨證論治與微觀的分子診斷之間建立連接的橋梁，才能為臨床醫(yī)生提供準確使用的科學依據(jù)，真正做到中藥注射劑的精準應(yīng)用、精準療效。

圖3 中藥注射劑作用機制示意圖