丙泊酚對消化系統(tǒng)腫瘤細胞作用的研究進展

余東君 邱 華 單人鋒 陳世彪

(南昌大學醫(yī)學院，江西 南昌 330006)

丙泊酚(2,6-雙異丙基苯酚)是一種具有起效快、蘇醒快、可控性強及術后毒副作用少等優(yōu)點的麻醉劑，目前已廣泛應用于各種臨床手術的靜脈麻醉誘導和維持。自Mammoto等〔1〕在2002年首次提出臨床相關濃度的丙泊酚(1～5 μg/ml)可抑制人類癌細胞(宮頸癌HeLa細胞，纖維肉瘤HT1080細胞，骨肉瘤HOS細胞和黑色素瘤RPMI-7951細胞)的侵襲能力以來，丙泊酚對腫瘤細胞的作用及其機制已成為一個迅速發(fā)展的課題并逐漸受到廣泛關注。現結合最新研究報道，對丙泊酚在消化系統(tǒng)中的作用及其機制進行綜述。

1 丙泊酚與肝癌

原發(fā)性肝癌是最常見的肝臟惡性腫瘤。在全世界尤其是發(fā)展中國家的男性中，肝細胞癌是癌癥相關死亡的第二大原因〔2〕。有研究證明，具有明顯侵襲能力的肝癌細胞可分泌大量的基質金屬蛋白酶(MMP)。而MMP是基質膠降解和重構的主要直接作用者，可通過降解腫瘤細胞的基膜和基底膜基質，促進血管表面生長因子的分泌和腫瘤組織學屏障的破壞，從而參與腫瘤血管形成及侵襲轉移過程〔3〕。李培生等〔4〕用不同濃度的丙泊酚對肝癌SMMC-7721細胞株進行處理后發(fā)現，丙泊酚處理組的腫瘤細胞侵襲能力及上清液中MMP-2、MMP-9的含量均明顯低于對照明，且MMP的下降與丙泊酚呈劑量依賴關系，并認為丙泊酚可能通過下調MMP的表達，從而抑制肝癌細胞的侵襲轉移。該過程可能與丙泊酚可上調miR-199a的表達有關〔5〕。而miR-199a的表達上調還可通過增加半胱氨酸蛋白酶(caspase)-8、9的活性，誘發(fā)細胞色素的釋放，激活線粒體途徑及細胞表面死亡受體途徑，最終促進肝癌細胞凋亡〔6〕。此外，Zhang等〔7〕在小鼠成瘤模型研究中發(fā)現，丙泊酚可刺激miR-142-3p由巨噬細胞向肝癌細胞中穿梭，而穿梭的miR-142-3p可通過下調Ras相關的C3肉毒素底物(RAC)1的表達，抑制腫瘤細胞的侵襲和遷移能力。丙泊酚還可通過抑制環(huán)氧合酶(COX)的活性，從而下調前列腺素(PG)E2的表達和上調干擾素(IFN)-γ的產生，通過免疫學途徑抑制肝癌細胞的增殖和生長〔8〕。

2 丙泊酚與胃癌

蘇氨酸蛋白激酶(AKT)信號通路是細胞內徑典信號通路，可參與細胞的增殖、分化、凋亡及腫瘤發(fā)生等病理生理過程。在胃癌組織中，AKT信號通路多處于異常活化狀態(tài)〔9,10〕。而活化的AKT信號通路可上調腫瘤細胞內侵襲轉移相關蛋白的表達與激活，進而促進腫瘤的侵襲轉移〔11〕。研究表明，丙泊酚可通過抑制活化的Akt(p-Akt)及其下游蛋白p-GSK-3β表達，進而降低胃癌HGC-27細胞系的侵襲能力〔12〕。丙泊酚還可下調胃癌MKN-45細胞Ras同源基因蛋白(RhoA)和Rho相關螺旋卷曲蛋白激酶(ROCK)1蛋白表達，從而抑制RhoA/ROCK1信號通路的傳導及其下游MMP-2和MMP-9基因的表達，最終降低腫瘤細胞的侵襲性〔13〕。Peng等〔14〕也發(fā)現丙泊酚可以通過上調胃癌細胞中miR-451的表達顯著減少MMP-2蛋白表達，最終有效抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡。Yang等〔15〕研究發(fā)現丙泊酚可促進胃癌SGC-7901和MGC-803細胞生長抑制因子(ING)3的表達，進而抑制胃癌細胞的生長與存活。以上各項研究表明，丙泊酚能通過調節(jié)多種信號通路、microRNA和細胞因子等方式抑制胃癌細胞增殖和侵襲轉移能力而發(fā)揮抑癌作用。

3 丙泊酚與食管癌

食管癌起源于食管鱗狀上皮細胞，目前其5年生存率不到15%，是預后較差的消化系統(tǒng)腫瘤之一。2012年，全球有40萬患者因食管癌死亡〔16〕，其中侵襲和轉移是死亡的重要原因。SOX4基因屬于SOX家族，可通過調控HMG盒與DNA結合，從而影響靶基因的轉錄,參與胚胎發(fā)育過程〔17〕。近年來研究發(fā)現，SOX4在人類多種惡性腫瘤中表達上調頻繁，并在腫瘤細胞的侵襲轉移過程中發(fā)揮重要作用〔18,19〕。Zhou等〔20〕用不同濃度丙泊酚對食管鱗癌細胞EC9706進行處理后與對照組比較發(fā)現，丙泊酚孵化后的EC9706細胞遷移、侵襲能力和SOX4基因表達均明顯降低。而進一步通過基因沉默技術對SOX4基因的表達進行抑制后發(fā)現，可產生同丙泊酚處理后的相同效果。因而認為丙泊酚可能是通過下調SOX4的表達抑制腫瘤細胞的侵襲轉移，但具體機制尚不明確。Xu等〔21〕實驗顯示，丙泊酚可在下調細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)/pERK、血管內皮生長因子(VEGF)和MMP-9表達的同時抑制食管鱗癌Eca109細胞的增殖、侵襲轉移和血管生成，并呈劑量性及時間性雙重依賴。而ERK激動劑12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇(PMA)處理后可逆轉丙泊酚對腫瘤細胞的抑制作用，并認為丙泊酚是通過下調ERK-VEGF/MMP-9信號通路的方式抑制食管癌細胞的惡性行為。此外，丙泊酚還可通過調節(jié)S100A4表達在體外抑制食管癌EC-1細胞的侵襲、血管生成并誘導細胞的凋亡〔22〕。近期研究顯示，血紅素加氧酶(HO)-1作為一種重要的抗炎、抗氧化、抗凋亡及耐藥相關基因，在人類多種惡性腫瘤組織中呈高表達，被認為是潛在的癌基因。張靈敏等〔23〕研究卻發(fā)現，小劑量丙泊酚處理后的食管癌細胞Eca109的增殖、侵襲和轉移明顯增加并伴HO-1 的mRNA 表達上調，因此推測丙泊酚通過上調HO-1的表達而發(fā)揮促癌作用。以上研究表明，丙泊酚對食管癌細胞的增殖、侵襲和轉移能力既可以表現為促進作用，又能表現為抑制作用，可能與丙泊酚的使用劑量或細胞株的不同有關，還有待于進一步研究。

4 丙泊酚與胰腺癌

胰腺癌起源于胰腺導管或腺泡，是一種預后很差的惡性消化道腫瘤，5年生存率僅為6%〔24〕。研究發(fā)現〔25〕，用吉西他濱對胰腺癌MIAPaCa-2細胞進行化療時，在誘導細胞凋亡的同時可上調核轉錄因子(NF)-κB的表達,從而誘導細胞耐藥性的產生。而耐藥性的產生是化學治療失敗的主要原因。Du 等〔26〕研究發(fā)現，丙泊酚可下調MIAPaCa-2細胞NF-κB的表達，提高吉西他濱對腫瘤細胞的生長抑制率(24%～75% vs 6%～18%),增加胰腺癌細胞對吉西他濱的敏感性。Chen等〔27〕研究表明，丙泊酚處理后的胰腺癌細胞遷移能力明顯降低。進一步研究發(fā)現，N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體抑制劑處理胰腺癌細胞可產生同丙泊酚一致的效果，而NMDA受體激動劑則能逆轉丙泊酚對胰腺癌惡性潛能的抑制作用。因此，丙泊酚可能是通過抑制NMDA受體對胰腺癌細胞產生抑制作用。另外，丙泊酚亦可以通過上調胰腺癌細胞miR-133a和miR-21的表達，抑制胰腺癌細胞增殖和侵襲轉移，并誘導腫瘤細胞的凋亡〔28，29〕。

5 丙泊酚與結腸癌

隨著近年來生活水平的提高、膳食結構的變化和生活方式西式化，我國結直腸癌發(fā)病率及死亡率呈逐年升高趨勢。自然殺傷(NK)細胞作為人體抵抗腫瘤的第一道防線，在不需要抗體存在的情況下可非特異性地殺傷腫瘤細胞。而活化的單核-巨噬細胞和淋巴細胞分泌的IFN-α和白細胞介素(IL)-12，能增加NK細胞激活受體的表達，改善NK細胞抗腫瘤活性〔30〕。在BALB/c小鼠結腸癌肺轉移模型研究中發(fā)現，丙泊酚可上調NK細胞的活性及增加IFN-α、IL-12的分泌，進而抑制結腸癌肺轉移的發(fā)生〔31〕。Miao等〔32〕用臨床相關濃度的丙泊酚(8 μg/ml)對結腸癌LOVO細胞系處理后，MMP-2、MMP-9的表達及腫瘤的侵襲能力明顯降低。作為MMP表達的關鍵調控因子，ERK1/2的磷酸化亦被明顯抑制，且該抑制效果在30 min后達到最大值并可持續(xù)12 h。當使用γ-氨基丁酸(GABA)A受體拮抗劑比枯枯靈堿處理后，上述的抑制效果得以解除。因此認為丙泊酚可通過GABAA受體通路抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的活性，下調MMP的表達，從而達到抑制結腸癌細胞的侵襲轉移作用。

綜上，丙泊酚在胃癌、肝癌、胰腺癌及結腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤細胞中可通過不同分子機制發(fā)揮抑癌作用，而對食管癌細胞存在促癌抑癌雙向作用，分析原因可能與丙泊酚濃度及細胞株品種有關。目前大部分丙泊酚對消化道腫瘤細胞作用的結論是基于體外細胞實驗所得，但越來越多的動物模型實驗也證實丙泊酚對消化道腫瘤的增殖及侵襲轉移過程有一定的影響〔27，33〕，至于丙泊酚在消化道腫瘤患者圍術期中是否能發(fā)揮相同的效果則需后期進一步的臨床實驗研究。