關于金屬抗癌藥物設計的新策略與趨勢研究

曹力源 于曉瑾

【摘 要】相較于其他藥物，金屬藥物具有其獨特地、無與比擬地性質，其中，以順鉑作為代表性藥物的抗癌藥在臨床化療治療中起到了積極作用。但由于此類鉑類藥物的不良反應較為嚴重，使得藥物使用的范圍以及實際效果受到了極大地限制。因此，研究新型的金屬抗癌藥物，對于補充、改良現有鉑類藥物、提升化療治療療效尤為關鍵。

【關鍵詞】金屬抗癌藥物；設計；新策略；趨勢

【中圖分類號】R914.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）09--01

前言

癌癥屬于臨床嚴重的惡性腫瘤，極易威脅到人類的生命以及健康。WHO調查發現，2008年全球范圍內罹患癌癥的患者高達1200萬人次，至2010年，癌癥的病死率超過了心臟病的病死率。當前，臨床治療癌癥的藥物多達幾十種，但受癌癥發病機制因素的影響，使得癌癥的治愈率較低，治療藥物罕見。因此，研究抗癌藥物及相關作用機制具有較高的臨床意義。鉑類藥物，尤其是第一代鉑類抗癌藥——順鉑，是當前臨床最常用的抗癌藥物，其對頭頸癌、生殖系統癌癥的治療療效確切；繼順鉑藥物之后第二代的鉑類抗癌藥——卡鉑于1989年上市，此種藥物的抗瘤譜和順鉑的比較接近，且不良反應輕；2002年，第三代的鉑類藥物——奧沙利鉑被運用到結腸癌的治療中，隨后柰達鉑、樂鉑等新型的鉑類藥物相繼用于臨床治療中。但在此類金屬抗癌藥物發展進程中，也遇到了難題，比如肝毒性、神經毒性等，嚴重制約了藥物使用的療效[1]。

1 改變和DNA作用的典型模式

鉑類抗癌藥物和DNA作用的模式主要是生成共價性1，2-或1，3-鏈內交聯的加合物；但由于多核鉑、反式鉑、單功能鉑類等的配合物結構與順鉑類的化合物不盡相同，因此，通常不和DNA形成類似鏈內的交聯，反而形成了長程鏈內、鏈間交聯或者是單功能的加合物[2]。結合模式改變一般是轉變鉑類藥的抗瘤譜性質，進而降低或克服順鉑類藥物所引發的抗藥性。近幾年來，有學者設計合成了單功能的鉑類配合物6-11，其抗腫瘤的活性與順鉑相當，且不會和DNA結合出鏈內交聯的加合物。雖然化合物6無法水解，也不會和谷胱甘肽發生作用；但能夠發揮較強的抗腫瘤活性。在設計此類配合物時，都引入了位阻相對較大地平面基團，其目的在于降低分子水解性以及含硫生物分子反應性、降低藥物在機內內發生不良反應的幾率。

金屬配合物不僅要和DNA堿基進行直接配位與結合，而且還可能與小溝、嵌入等結合；而這些結合模式，在其本質上通常具備非共價性。有學者在雙鏈B-DNA十二聚體與配合物16形成的晶體中發現了全新的非連續性DNA結合模式，其主要是通過骨架功能基之間的互相作用完成[3]。

2 藥物靶向性的改善

經典的化學療法中，鉑類藥物能夠直接以原形和DNA發生作用，進而對DNA造成損害，最終間接引發細胞的衰亡。但由于活性原藥或“裸藥”的靶向性較差，極易與生物分子發生反應，最終降低其生物的利用率，甚至還會誘發一系列的毒副反應[4]。臨床上，多通過將鉑類藥轉變為與疾病相符的前藥形式，或加載至具有某種腫瘤靶向性的載體分子之上，最終實現藥物的定向釋放或靶向輸送。近幾年來，臨床上通過利用去鐵鐵蛋白的空腔結構，將順鉑、奧沙利鉑、卡鉑等抗癌藥物用蛋白空籠進行成功包裹，進而讓鉑類藥物具有潛在靶向性。

3 金屬藥物藥用的潛力開發

3.1 不同金屬配合物抗腫瘤的特性 除了鉑類的配合物，一些非鉑類的金屬配合物抗腫瘤活性也比較好；且一些性質還是鉑類化合物無法擁有的。比如，釕（Ⅲ）配合物23（NAMI-A）體外不具備細胞毒活性，但能夠有效抑制機體內的癌轉移；另外，配合物24也同樣具備相似的特征，均能夠對結腸癌及轉移具有活性。但23、24的作用模式并不相同，且屬于非經典靶標以及特異性作用。而因轉移性的癌癥治療難度較大，同時也是導致患者死亡的最主要因素；因此，釕（Ⅲ）配合物所具有的獨特性廣受關注，且已將選擇性治療實體瘤轉移作為金屬抗癌藥物新治療的目標[5]。鎵（Ⅲ）鹽，如硝酸鎵的抗腫瘤活性也較好，但其水解性較差，腸吸收較慢；而適宜的螯合劑，能夠有效穩定鎵（Ⅲ），并提升過膜的能力。此外，與鉑（Ⅱ）配合物同構等電子的金（Ⅲ）配合物，也是當前臨床研究的方向；總而言之，臨床在非鉑類的金屬抗癌藥物研究上的進展較大，不僅能夠彌補鉑類藥物存在的缺陷，而且還為新型抗癌藥物的研究開辟了新的途徑[6]。

3.2 有機金屬化合物抗癌的活性 有機金屬化合物是當前新興的一個研究方向，一個新興的有機金屬前藥原型體系“hydroxyferrocifen”主要由它莫西芬、二茂鐵嫁接而得，其對ER（-）、ER（+）人乳腺癌細胞均具有活性；二茂鐵基核苷類似物同樣展示出其誘導細胞死亡的活性。此外，有機錫（IV）、有機鈦（IV）等都有望成為新興的有機金屬抗癌化合物[7]。

結束語：癌癥化療治療中鉑類抗癌藥物的療效十分確切，但其臨床表現和預期效果仍存在一定差距；而非鉑類的金屬抗癌藥物雖未投入到臨床應用中，但其潛力仍不可限量。近年來，隨著臨床研究的深入，一些金屬抗癌藥物得以設計與開發，但其能否獲得臨床預期應用效果仍依賴于適宜的靶標；總之，金屬抗癌藥物的蓬勃發展，不僅給人們帶來了希望，而且還能夠促使人們堅持不懈的努力。

參考文獻

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