自閉癥治療藥物的中國專利狀況分析

鄧麗娟 張錚 楊倩 來芳芳

[摘要]自閉癥是指兒童自出生到幼兒期成長過程中出現的廣泛性發育障礙，目前臨床上并沒有特異性用于治療該病的藥物，通常使用抗精神病藥、抗抑郁藥、睡眠障礙改善等藥物進行對癥治療。因此，自閉癥治療藥物具有巨大的臨床需求和廣闊的市場前景。本文主要介紹了自閉癥治療藥物的國內發明專利狀況，從申請量、技術領域、申請人類型等多個角度進行了宏觀數據分析，并對代表性申請人羅氏制藥有限公司的專利布局行為進行了解析，總結歸納藥物研發的熱點和趨勢，為我國制藥行業開展相關研究提供參考。

[關鍵詞]自閉癥；孤獨癥；專利分析；專利布局；羅氏

[中圖分類號] R749.94 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）8（c）-0026-04

[Abstract] Autism refers to the widespread developmental disability that occurs in children from birth to early childhood. There is currently no clinically specific drug for the treatment of the disease. Symptomatic treatment with drugs such as antipsychotics， antidepressants and sleep disorders is often used. Therefore， autism treatment drugs have huge clinical needs and broad market prospects. This article describes the status of domestic invention patents of autism treatment drugs. The number of applications， technical fields， and types of applicants is analyzed from multiple perspectives. It also analyzes the patent layout of the representative applicant Roche Pharmaceutical Co.， Ltd. The hot spots and trends of drug development is analyzed and summed up， which might provide reference for the related research in the pharmaceutical industry in China.

[Key words] Autism； Patent analysis； Patent layout； Roche

自閉癥，全稱“自閉癥譜系障礙”（autism spectrum disorder，ASD），是指兒童自出生到幼兒期成長過程中出現的廣泛性發育障礙，相關癥狀包括在社會關系和人際交往關系上有障礙，自我孤立，行為奇特，感覺異常，動作刻板和反復，語言發展受阻，沉浸在自我封閉的世界等，故稱為自閉癥[1-3]。

根據2017年發布的《中國自閉癥教育康復行業發展狀況報告Ⅱ》，我國ASD的發病率保守估計約為1%，總人數可能超過1000萬，并以每年十幾萬人的速度快速增長。然而，目前臨床上并沒有特異性用于治療ASD的藥物，通常使用抗精神病藥、抗抑郁藥、睡眠障礙改善等藥物[4-5]，例如，美國食品藥品管理局批準使用利培酮[6-7]、阿立哌唑[8-9]等抗精神病藥物治療ASD，但這類藥物僅起到緩解和改善作用，不能達到治愈效果。因此，ASD治療藥物具有巨大的臨床需求和廣闊的市場前景，ASD治療的生物靶標和藥物開發亟待取得突破。基于該現狀，本文通過分析國內ASD治療藥物的專利狀況，闡明該類藥物的研發熱點和趨勢，為我國制藥行業開展相關的研究選題提供參考，通過對該領域代表性申請人的專利行為的深度剖析，為國內研究者提供可借鑒的思路。

1自閉癥治療藥物的中國專利狀況

1.1分析方法

本文以國家知識產權局專利檢索與服務系統中的中國專利文摘數據庫（CNABS）為數據來源，采取分類號和關鍵詞相結合的檢索策略獲得專利信息數據，逐篇瀏覽并去除不相關的噪音文獻。經統計，截至2018年3月31日，與ASD治療藥物相關的中國公開發明專利共838項。進一步使用Incopat科技創新情報平臺[10-12]和Excel軟件進行數據分析。

1.2專利申請量的年度分布

圖1為ASD治療藥物在中國的發明專利申請趨勢。如圖所示，該類藥物領域的首次申請出現在1999年，當年申請數量為13件。2000～2006年，申請量整體呈現小幅度震蕩上升的趨勢。2006年，我國正式把ASD患者納入殘疾人范疇，并計劃“十一五”期間在國內31個主要城市建立專業的自閉癥康復中心[13-14]。這一政策對于企業的鼓勵和引導作用明顯，國外制藥企業在我國的專利布局力度也有所增強，因此，自2007年開始，該領域的申請量呈現平穩上升的趨勢，直到2015年的年申請量首次超過80件。由于《專利法》規定發明專利自申請日起18個月公布，目前2016～2017年的部分專利申請尚未公開，相信隨著我國對ASD疾病的重視程度和對藥品創新的扶持力度的進一步加強，未來幾年我國在該領域的專利申請量將繼續保持穩步增長。

1.3 ASD治療藥物技術領域分布

對相關發明專利申請的IPC主分類號進行歸類以分析該領域專利申請的技術領域分布情況，如圖2所示。

如前所述，當前ASD的臨床治療通常采用抗精神病藥、抗抑郁藥等緩解癥狀，開發針對ASD的特異性靶標的治療藥物的需求十分迫切，因而具有治療ASD作用的化合物和有機、無機醫藥配置品是目前專利的申請熱點。特別是有機化合物的基礎物質專利，約占了一半。而涉及已有藥物的新用途、藥物的組合等有189件。另外，治療ASD的生物制品技術領域也89件。相比而言，制劑改進等次級專利的申請量不高，表明國內ASD領域的發明專利申請還集中在專利布局的第一階段，即搶占基礎專利的位置，而還未完全形成專利布局網絡。

1.4申請人分布

該領域中國發明專利申請量前10位的申請人均是國外知名制藥公司。由于ASD的發病機制尚未被闡明，對該疾病的生物靶標發現和藥物研發均處于探索階段，羅氏公司和神經研究公司由于在精神-神經類疾病領域具有較強的研發實力因而進行了早期的布局，主要集中在新結構化合物專利。其他公司的研究也多集中在上述領域。國外企業提交的發明專利中披露的新結構類型也為國內企業開展新藥研究提供了物質基礎（表1）。

2羅氏公司的專利布局行為分析

羅氏制藥有限公司在精神-神經類疾病治療領域具有顯著的研發優勢[15]，是ASD治療藥物中國發明專利申請量排名第一的申請人，自1994年起就開始在國內進行了持續的專利布局。如圖4所示，羅氏公司在早期的專利布局強度不高，自1994～2008年僅提交了少量專利申請。

2009～2015年，申請量呈現波動增長的趨勢。據報道，羅氏公司在2014年對脆性X綜合征的藥物進行Ⅱ期研究[16]，而脆性X綜合征被認為是引起ASD的最常見的原因之一[17-19]，羅氏針對此研究熱點，在此期間與其他制藥公司發起了致力于ASD譜系障礙研究的醫藥聯盟，加大了研發和測試治療ASD新藥物的力度。

近年來，關于ASD及其行為異常的成因提出了很多假說，包括腦內神經遞質及受體的改變，如膽堿能通路異常、興奮性和抑制性神經遞質的平衡紊亂等[20]，針對這些神經遞質和受體調節的藥物對ASD的核心癥狀有一定的改善效果。這些藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑[21-22]、膽堿能藥物、谷氨酸受體（mGluR）拮抗劑、γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑[23]、神經肽等[24]。

圖4是羅氏公司的發明專利申請中涉及的治療靶點分布和申請量情況。羅氏公司對于自閉癥的新藥研究主要集中在mGluR調節劑、血管升壓素受體（V1a）拮抗劑和GABA受體激動劑。有研究表明，部分ASD患者腦內谷氨酸脫羧酶（谷氨酸轉化為GABA的限速酶）含量降低，谷氨酸含量升高，這可能是ASD的致病機制之一，而mGluR的激活在許多CNS和非CNS通路中起關鍵的調節作用。另一研究顯示，V1a在調節焦慮中起重要作用。此外，ASD的病因在于發育的關鍵時期中樞興奮/抑制信號的平衡被打亂，導致興奮性增強而抑制性減弱，GABA作為腦內主要的抑制性神經遞質，在調節中樞興奮/抑制平衡中有重要作用。因此，羅氏制藥選擇的三大治療靶標均是近年ASD病理研究的新發現。此外，羅氏制藥公司在著重開發針對上述熱門靶標的藥物的同時，也在積極研究作用新靶點的治療藥物，包括孤獨素受體拮抗劑、甘氨酸轉運蛋白（GlyT1）抑制劑、催產素激動劑、氨基酸轉運蛋白3（EAAT3）抑制劑、平衡型核苷轉運蛋白（ENT1）抑制劑等。

關于新化合物的結構類型，羅氏公司公開專利的化合物核心結構主要集中在乙炔基衍生物、苯并薁衍生物的芳基環己基醚、異噁唑衍生物、三唑化合物及衍生物（圖5），這些多樣的結構類型也為我國制藥行業開展新藥模擬創新研究提供了可借鑒的思路。

2018年1月，羅氏制藥公司的口服新藥balovaptan（RG7314，分子結構式如圖6所示）獲得美國FDA授予突破性療法認定[25]，有可能成為第一個幫助改善ASD的核心社交和溝通癥狀的藥物。涉及該藥物的專利也在我國進行了布局并獲得授權（申請號：CN200980147825.3，申請日：2009年11月18日，授權公告日：2014年12月16日，發明名稱：用作加壓素V1a受體拮抗劑的二氫四氮雜苯并薁的芳基環己基醚），該藥物為專利公開的化合物69。表明羅氏公司在ASD的專一性治療領域取得了突破性成果，而加壓素V1a受體也是ASD治療的有效靶標。

3結語

目前，ASD治療藥物在中國的專利申請總計838項，其申請量在近年呈現平穩增長的趨勢，主要申請人均為國外知名制藥企業，專利技術開發的熱點主要集中于針對特異性靶標的新結構類型化合物，這表明國外企業已經在ASD治療藥物領域進行了一定的早期基礎布局，受到羅氏公司的Balovaptan的成功上市的鼓舞以及我國對ASD治療的日益重視和新藥研發政策的激勵，相信國外制藥企業會抓緊對該治療領域的專利布局。對于國內企業而言，ASD病理研究的深入以及專一性治療靶標研究的逐漸完善，在已經公開的化合物結構基礎上，開展基于靶標或者基于結構的全新藥物設計或者基于已有藥物進行二次創新都有較大空間。另一方面，國外企業在國內較為集中的進行基礎物質專利的布局，而基于ASD患者的精神狀況和自主行為的考量，從改善藥物的順應性、優化藥物的給藥途徑和給藥方式等角度進行外圍專利布局也是大有可為的。

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