免疫負調(diào)控的重要性

田地

2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)給美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑，以表彰他們發(fā)現(xiàn)免疫負調(diào)控的抑制作用，并以此來治療癌癥。

免疫的背景和新思路

早在20世紀50年代，澳大利亞免疫學家麥克法蘭·伯內(nèi)特爵士（1960年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者）和美國的劉易斯·托馬斯就同時提出癌癥免疫監(jiān)視假說，指的是體內(nèi)的免疫細胞是把癌細胞當作異物（敵人）來看待，隨時在監(jiān)督并清除這些異物，以免其迅速生長，危害正常的機體。

1961年，法國免疫學家米勒發(fā)現(xiàn)胸腺可以產(chǎn)生一種免疫細胞，便依據(jù)其來源于胸腺而命名為T細胞，并認為T細胞能有效區(qū)分自我和非我（異己或敵人），同時它們與骨髓產(chǎn)生的B細胞相互作用來監(jiān)控和殺滅癌細胞以及入侵的微生物。

一般認為，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)對人都具有正面的保護作用，只要加強它們的功能，就可以有效殺滅癌細胞和其他致病微生物。所以，增強免疫系統(tǒng)的功能就是一種正調(diào)控。

1987年，法國免疫學家戈爾施泰因研究小組發(fā)現(xiàn)了一種新型分子—細胞毒性T細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），使人們開始全面而深入地看待免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用。當時戈爾施泰因認為CTLA-4是一種T細胞的激活分子，而T細胞需要一系列識別和激活因子才能發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細胞。

按照戈爾施泰因等人的研究結(jié)果，如果激活或增強CTLA-4，就有可能刺激T細胞，由此加強機體的免疫力；反之，如果阻斷CTLA-4，則可能削弱免疫力。但是在1994年，美國人詹姆斯·艾利森和杰弗里·布魯斯通有了相反的發(fā)現(xiàn)：在阻斷CTLA-4后，免疫細胞活性不僅不降低，相反顯著增強。這表明，CTLA-4與免疫有關(guān)，但它應當是一種免疫抑制分子，而非激活或增強分子。

這個發(fā)現(xiàn)與后來其他一些發(fā)現(xiàn)有相似之處，即機體內(nèi)的免疫系統(tǒng)是受到正反兩方面調(diào)控的，目的就在于保持其平衡性，既可以攻擊癌細胞和外來入侵者，也要受到抑制不會對健康細胞進行攻擊。

艾利森推測，CTLA-4可能是一種免疫系統(tǒng)的負調(diào)控因子。當然，這種推測需要研究結(jié)果來證實。

艾利森的貢獻和免疫負調(diào)控學說的確立

艾利森研究小組以小鼠作為實驗對象，將其體內(nèi)的CTLA-4基因剔除，結(jié)果，這些小鼠出生后不久就死亡。通過解剖發(fā)現(xiàn)，小鼠的器官內(nèi)充滿了大量活化的T細胞，這說明它們并非是因為免疫力低下而生病死亡，相反是免疫力太強，使得T細胞大量攻擊自身的器官組織而死亡。可見，CTLA-4是一種免疫抑制分子，如果去除它，就會讓T細胞不受抑制地攻擊自身健康的細胞和組織。

如果說CTLA-4具有抑制免疫T細胞活性的特點（作用相當于免疫抑制分子），那么抑制CTLA-4活性反而可以增強免疫細胞的殺傷力和免疫系統(tǒng)的功能。這種抑制免疫抑制分子的方法可以得到“負負得正”的結(jié)果，這樣的調(diào)控也被稱為免疫負調(diào)控。形象地說，CTLA-4就是一種免疫“制動器”，或者叫“剎車分子”。

然而，這也只是一種假說或推測，需要實驗來證明。20世紀90年代，在美國加州大學伯克利分校實驗室進行研究的艾利森研究小組制造出了能結(jié)合并阻斷CTLA-4功能的抗體—CTLA-4單克隆抗體，利用這一抗體對小鼠進行抑制CTLA-4活性的實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)確實能明顯抑制癌細胞的生長，并且這種效應還具有時間持續(xù)性。在1994年的一次研究中，艾利森團隊甚至發(fā)現(xiàn)，有小鼠的癌癥竟然能被這種抗體完全治愈。1996年，艾利森研究團隊把這一研究結(jié)果發(fā)表在《科學》雜志上，標題就是“阻斷CTLA-4可增強抗腫瘤免疫力”。

艾利森團隊2010年的一項重要臨床研究結(jié)果進一步顯示，以抗體阻斷CTLA-4的治療方法對進展期的惡性黑色素瘤具有非常顯著的治療效果。有許多患者的癌癥竟然完全消失，而這樣的結(jié)果過去從來沒有發(fā)生過。

一直以來，治療癌癥的主流做法都是尋找和增強免疫激活因子來增強免疫力，抗擊癌癥。艾利森等人的研究實際上是另辟蹊徑，提出了一種治療癌癥的新思路，即采用抑制或阻斷免疫抑制因子的方式。當CTLA-4對免疫T細胞的抑制減弱后，就像去除了拴在免疫細胞身上的鐵鏈，使得T細胞能放開身手，充分發(fā)揮殺傷癌細胞的功能。

此外，過去的癌癥治療都主要是針對癌細胞，無論是手術(shù)，還是化療、放療都直指腫瘤，尤其是后兩者必欲殺滅癌細胞而后快。艾利森等人提出的免疫負調(diào)控則不是針對腫瘤，而是針對免疫系統(tǒng)，是解除對免疫系統(tǒng)的抑制，恢復和提高它們本身的抗病抗毒作用，但是這種觀念遲遲不能被專業(yè)界接受。而且，抑制CLTA-4活性后，有一些小鼠出現(xiàn)了極為嚴重的自身免疫性疾病，原因在于T細胞被解除抑制后殺傷力太強，所以，很多醫(yī)藥公司并不愿意按這一思路來生產(chǎn)抗癌藥物。

本庶佑的貢獻和助戰(zhàn)

當人們對艾利森的發(fā)現(xiàn)半信半疑并且醫(yī)藥公司并不愿意按其研究結(jié)果來研發(fā)抗癌新藥之時，本庶佑對艾利森伸出了“援手”。

他的團隊在1992年（早于艾利森）發(fā)現(xiàn)了另一種免疫抑制分子——程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）。PD-1的作用是讓免疫細胞死亡，當然就是在抑制免疫系統(tǒng)。可以說，PD-1實際上是最先被確定了功能的免疫抑制分子。

多年來，本庶佑在京都大學的實驗室里進行了一系列實驗，證實PD-1也與CTLA-4一樣，可以作為T細胞“制動器”，只不過作用機制不同。尤其是在1998年，本庶佑等人證實，阻斷PD-1可以有效抵抗癌癥。

本庶佑的發(fā)現(xiàn)為利用PD-1作為治療癌癥的靶標奠定了基礎，PD-1也成為第二個被選作“通過抑制免疫負調(diào)節(jié)因子而實現(xiàn)癌癥治療”策略的分子。隨后的臨床研發(fā)以及2012年的一項關(guān)鍵研究證明，采用PD-1單克隆抗體阻止PD-1，對不同類型的癌癥患者都有明顯的治療效果。而且，這種方法使很多轉(zhuǎn)移性癌癥患者出現(xiàn)了長期緩解并且可能得以治愈的跡象。此前，轉(zhuǎn)移性癌癥被認為基本上無法治療。

2006年，本庶佑的團隊又開始就“抗PD-1療法”進行人體臨床實驗，2012年首次發(fā)表臨床實驗結(jié)果。2014年，相關(guān)藥物被開發(fā)出來，日本厚生勞動省批準其適用于部分皮膚癌和肺癌的治療，2017年9月，胃癌也被列入這一療法的適用范疇。

在本庶佑的神助攻之下，有醫(yī)藥公司開始按照艾利森的研究結(jié)果進行新藥研發(fā)。2010年，基于艾利森的研究結(jié)果研發(fā)出的新藥易普利姆瑪（Ipilimumab）進行的臨床3期實驗結(jié)果公布，研究人員發(fā)現(xiàn)它能顯著延長惡性黑色素瘤患者的生命，并且療效持久。2011年，易普利姆瑪獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，商品名為Yervoy。

后來的研究又發(fā)現(xiàn)，PD-1單抗臨床效果遠遠優(yōu)于CTLA-4單抗，并于2014年開始先后被FDA批準應用于多種癌癥。2014年9月，一種PD-1單抗——派姆單抗（pembrolizumab）被美國FDA批準用于治療難治性黑色素瘤。

對CTLA-4和PD-1進行抑制的療法在后來統(tǒng)稱為“免疫檢查點療法”，后者從根本上改變了某些晚期癌癥患者的預后。不過，針對PD-1的檢查點療法已被臨床實踐證明更為有效，對包括肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤在內(nèi)的若干種癌癥的治療都表現(xiàn)了良好的效果。

順理成章地，研究人員分析，如果把CTLA-4和PD-1結(jié)合起來，療效會更好。對黑色素瘤患者身上的實驗表明，兩者聯(lián)合用藥（CTLA-4單抗和PD-1單抗）能解開免疫系統(tǒng)的制動器，更有效地去除癌細胞。

目前研究人員還在進行大量實驗，以找到針對大多數(shù)癌癥的免疫檢查點療法，新的免疫檢查點蛋白也正在作為靶點進行測試。并且，除在CTLA-4和PD-1外，研究人員也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列免疫抑制分子，也被應用于臨床實驗，部分證明具有重要的治療效果，個別甚至優(yōu)于CTLA-4和PD-1。

但是，如同其他癌癥療法一樣，免疫檢查點療法也具有副作用，甚至可能危及患者的生命。原因在于，這種解除免疫抑制分子的方法會讓免疫系統(tǒng)過度活躍，導致其對自身健康的細胞和組織進行攻擊。但是，這種副作用通常是可控制的。現(xiàn)在的一些研究也正在針對這種副作用，并聚焦于闡明其作用機制，從而改善免疫檢查點療法，減少副作用。

100多年來，科學家一直試圖利用免疫系統(tǒng)對抗癌癥。艾利森和本庶佑的發(fā)現(xiàn)改變了人們對癌癥治療的認識。簡言之，就是可以用不直接針對癌細胞，而是通過解放機體免疫力的方法來治療癌癥。