針刺干預肥胖大鼠模型胰島素抵抗的實驗研究進展

姜全敏 段瑩 劉會霞 劉麗莎 張璐 袁秀麗

摘要：胰島素抵抗是肥胖的主要并發癥之一，高胰島素血癥是胰島素抵抗的一個重要特征，嚴重影響患者身體健康。現將近10年來我國關于針刺對胰島素抵抗肥胖大鼠的實驗研究的相關文獻進行了總結分析，包括以下幾個方面：（1）針刺對血脂及瘦素的影響;（2）針刺改善血管內皮功能障礙;（3）針刺對下丘腦的調節作用;（4）針刺對下丘腦的調節作用;（5）針刺減少TNF-α的產生;（6）針刺降低血清C肽的水平。并對未來研究提出一定的思考。

關鍵詞：針刺;肥胖大鼠;胰島素抵抗

中圖分類號：R285.5 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2018）08-0085-03

肥胖是身體組織中所含的脂肪超出了維持正常生理功能的比例，是常見的代謝癥候群。有研究表明，高糖高脂飲食誘導的肥胖大鼠呈現胰島素抵抗[1]。胰島素抵抗是組織或機體的一種病理生理狀態，指胰島素對葡糖糖的攝取及利用率下降，機體代償性的分泌過多胰島素從而產生高胰島素血癥。隨著經濟發展、生活水平提高，胰島素抵抗的肥胖患者數量不斷提高，給人類帶來的危害愈來愈大。目前胰島素抵抗的發病機制仍不明確，現從血脂及瘦素的影響、血管內皮功能障礙、下丘腦的調節作用、線粒體的功能、TNF-α及血清C肽水平等方面進行闡述。

1 針刺對血脂及瘦素的影響

胰島素可通過刺激脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性來降低血脂。脂質代謝紊亂可引起或加重胰島素抵抗和影響胰島β細胞功能，同時胰島素抵抗和胰島素分泌不足又可進一步加重脂質代謝紊亂，二者相互影響。研究表明電針可以降低肥胖大鼠血漿甘油三酯（TG）及游離脂肪酸（FFA）水平，減輕脂肪堆積和脂代謝紊亂[2]。脂聯素是脂肪細胞分泌的一種脂源性膠原樣蛋白，也是特異性血漿激素類蛋白。它既參與炎癥反應的調節，也受炎癥信號的調節，與胰島素抵抗、肥胖等有關。李知行[3]針刺胰島素抵抗模型大鼠研究發現電針可以激活脂聯素介導的信號通路，從而上調腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）蛋白表達，進而下調乙酰輔酶A羧化酶（acetyl coenzyme A carboxylase，ACC）蛋白表達，調節機體脂質代謝紊亂，從而改善胰島素抵抗狀態。

瘦素（Leptin）是由脂肪細胞分泌，腎上腺糖皮質激素和胰島素促進Leptin的分泌，再進入到血中。它可以跨越血腦屏障，且具有中樞作用和周圍作用。Leptin對脂肪分解及其抑制脂肪合成作用可產生胰島素抵抗，并且還可抑制蛋白激酶激活和蛋白質合成、胰島素的葡萄糖轉運等效應，促發胰島素抵抗。馬建華等[4]針刺糖尿病肥胖大鼠發現針刺可顯著降低肥胖大鼠的瘦素水平，升高脂聯素水平，并改善總膽固醇（TC）、TG、胰島素的指標。陳佳琳[5]也針刺肥胖大鼠發現電針可以降低血Leptin、FFA等物質水平，以此糾正胰島素抵抗。馬育軒等[6]通過針灸配合中藥湯劑黃連溫膽湯干預代謝綜合征大鼠，研究發現通過調控JAK-STAT（Jauns激酶（jaunskinase，JAK）/信號轉導子和轉錄活化子（signal transducer and activators of transcription，STAT）途徑是研究多種細胞外信號能夠導致特異性靶細胞上基因表達快速改變的經典途徑）途徑Leptin及其受體（Leptin-R）及神經肽Y（NPY）的表達改善脂類代謝的表達，有效抑制胰島素抵抗。

2 針刺改善血管內皮功能障礙

血管內皮細胞具有保持血管張力、抑制血小板聚集、維持機體凝血纖溶系統平衡、降低內皮通透性、減少粘附分子的表達以及抑制血管平滑肌增殖等重要作用。當其受損時，血管內皮分泌的活性物質發生改變，導致血小板激活、平滑肌細胞增生、血管收縮痙攣和血管重塑，出現血管內皮功能紊亂。血管內皮是胰島素的一道屏障，內皮功能障礙可導致高血壓、血脂紊亂、糖尿病或糖耐量異常等代謝性疾病的發生。許娌綵[7]研究發現針刺結合飲食干預可顯著改善胰島素抵抗，降低大鼠血脂、血糖，并可修復受損的血管內皮功能，其機制即是降低大鼠升高的內皮素（ET）、及內皮功能變化的指標（TXB2）、升高一氧化氮（NO）、6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）。藍丹純[8]點針刺胰島素抵抗大鼠研究發現電針可以増強胰島素敏感性，通過上調血管內皮胰島素受體底物蛋白1（TRS-1）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蘇氨酸蛋白激酶B（AKt2）、一氧化氮合酶（eNOS）信號通路，從而改善大鼠的內皮功能障礙及胰島素抵抗狀態。

3 針刺對下丘腦的調節作用

下丘腦是整個機體能量平衡的調節中心，在維持血糖平穩中發揮重要作用。陳麗[9]研究發現電針干預胰島素抵抗模型大鼠可以降低外周血清超敏C反應蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平，上調胰島素抵抗大鼠下丘腦沉默信息調節因子1（SIRT1）表達，進而去乙酰化核因子-κB（NF-κB），降低下游炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素-6（IL-6）表達水平，減輕中樞炎癥，從而改善胰島素抵抗。王靜芝[2]研究發現電針治療可以調節胰島素抵抗模型大鼠下丘腦胰島素受體底物2（IRS-2）的含量，提高磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信號通路相關信號分子PI3Kp110、p-PI3Kp110的蛋白表達，從而緩解胰島素抵抗。舒晴[10]研究表示電針能夠上調胰島素抵抗模型大鼠下丘腦弓狀核SIRT1的蛋白表達水平，增加SIRT1的去乙酰化活性，降低叉頭狀轉錄因子1（FoxO1）的蛋白乙酰化水平，增加抑制食欲肽POMC的蛋白表達，降低促食欲肽NPY的基因和蛋白表達。有研究顯示針刺高脂模型大鼠發現可升高下丘腦的胰島素受體后IRS-1蛋白酪氨酸磷酸化水平，有效減輕高脂飲食誘導的肥胖，并改善胰島素抵抗狀態[11-13]。劉志誠等[14]研究發現針刺治療具有降低肥胖機體外周瘦素和胰島素的含量，升高中樞瘦素和胰島素的含量，上調下丘腦瘦素受體（OB-R）基因表達的作用，從而糾正高瘦素血癥和高胰島素血癥。周煥嬌等[15]研究以下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）為切入點，發現電針聯合熱量控制可能通過調節胰島素抵抗肥胖大鼠應激狀態下糖皮質激素受體GR的活性，經過下丘腦GC-GR/CRH途徑調節HPA軸負反饋功能，抑制HPA軸興奮性，改善大鼠糖脂代謝紊亂狀態和增強胰島素敏感性。劉霞等[16]針刺肥胖大鼠發現電針可增加大鼠胰島素的敏感性，通過與下丘腦弓狀核上的促進食欲的刺鼠基因相關蛋白（AGRP）和神經肽Y（NPY）受體結合，抑制了AGRP和NPY神經元的表達，達到減肥目的;并且電針可通過降低下丘腦磷脂酰肌醇3激酶之亞基p85（phosphati-dylinositol-3kinase p85 subunit，PI3k-p85）蛋白的表達，而改善單純性肥胖大鼠的胰島素抵抗情況，抑制大鼠體重的增長[17]。

4 針刺增強線粒體的功能

線粒體的主要功能是生成ATP酶，氧化營養物，也是三羧酸循環及氧化磷酸化場所。有研究顯示線粒體代謝的標志物在胰島素抵抗的個體中有不同的表達，如線粒體功能降低，會導致脂質堆積，引發肥胖。線粒體功能損傷與胰島素抵抗關系密切。骨骼肌線粒體功能紊亂導致糖代謝障礙在胰島素抵抗中可能發揮關鍵作用。張雪梅實驗發現，若細胞液中肉堿脂酰轉移酶CPT-1的表達量升高，進入到線粒體內的脂代謝中間產物則更多，改善胰島素的信號通路，使胰島素敏感性增加[18]。陳鳳麗實驗發現電針肥胖大鼠通過増強線粒體的功能，下調的骨骼肌CPT-1、PGC-1α的MRNA的表達回升，能升高降低的胰島素水平，増強肥胖大鼠對胰島素的敏感性[19]。龔美蓉等[20]發現電針可激活胰島素主要信號通路，促進肥胖大鼠骨骼肌IR、IRS-1、IRS-2MRNA的表達;并促進線粒體內轉錄協同激活子（PGC-1a）、CPT1mRNA的表達，激活AMPK/PGC-1a信號途徑，修復受損的線粒體功能。

5 針刺減少TNF-α的產生

脂肪組織在胰島素抵抗的發病機制中起重要作用，脂肪組織分泌產生的血清腫瘤壞死因子（TNF-α）目前受到越來越多的關注。龔美蓉等[21]實驗發現針刺可降低肥胖大鼠的體重、血糖、血清胰島素，脂肪組織中TNF-α水平均較模型組有不同程度的降低，胰島素敏感指數提高。陳婧[22]發現針刺自發性胰島素抵抗大鼠模型可使大鼠TNF-α的產生減少，同時抑制促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK-P38）信號通路的激活，進一步減少TNF-α的產生，提高胰島素受體的活性，增加胰島素作用。

6 針刺降低血清C肽的水平

C肽是由31個氨基酸組成的多肽，它和胰島素是胰島β細胞以1：1等分子分泌后進入門靜脈血，C肽幾乎不被肝臟攝取，測定外周血中的C肽可大體反映β細胞的分泌量。臨床上2型糖尿病早期表現以高胰島素血癥為主，C肽也有所上升，而進一步發展至胰島β細胞功能衰竭時，胰島素和C肽均下降[23]。老錦雄等[24]研究發現針刺可降低肥胖大鼠的血清C肽水平。

7 討論

綜上所述，通過針刺治療肥胖大鼠胰島素抵抗的作用機制是多方面的，多層次的，值得肯定的是針刺可以降低血糖、血脂，改善胰島素抵抗，提高患者生活質量。但是目前的研究不能體現選穴原則，也缺乏辯證指導，且實驗設計及大鼠模型的制作無統一標準。當前發現的每一項作用機制都缺乏更深入、細致化的實驗證實，各項機制之間存在的相互影響也沒有專門的實驗及臨床研究。未來的研究應該更加注重下丘腦調節作用的系統化研究，探索其針刺改善胰島素抵抗的更為可信并具有明顯可重復性的實驗依據，更好的指導臨床，發揮針灸治療優勢。

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（收稿日期：2018-05-07）