白藜蘆醇片劑的設計與工藝

郝喜君 石遷 徐維樂

摘 要：白藜蘆醇性質不穩(wěn)定，迅速代謝，口服白藜蘆醇的生物利用度幾乎為零，普通制劑難以通過口服給藥途徑在體內發(fā)揮良好的生物活性，所以尋找新型的白藜蘆醇的輔料增加白藜蘆醇的口服利用率以及吸收率。

關鍵詞：白藜蘆醇；片劑；處方設計

一、白藜蘆醇設計背景

1.藥理作用、臨床應用

藥理作用：白藜蘆醇（化學名為芪三酚）是含有芪類結構的非黃酮多酚類化合物，是植物在受到應激時自身合成的一種抗毒素。白藜蘆醇主要有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、抗自由基、保護肝臟、保護心血管和抗心肌缺血等功能。

臨床應用：美國已把白藜蘆醇作為膳食補充劑，日本已將從植物提取的白藜蘆醇作為食品添加劑，中國已將含白藜蘆醇的植物提取物制成降脂美容的天然保健食品。

2.藥物基本性質

白藜蘆醇化學名為芪三酚（3，4，5-三羥基二苯乙烯），為白色針狀結晶，分子式為C14H12O3，分子量為288.25，在植物體內有順、反白藜蘆醇兩種結構，其中以反式結構為主，并且性4H12O3，分子量為288.25，在植物體內有順、反白藜蘆醇兩種結構，其中以反式結構為主，并且性質穩(wěn)定；白藜蘆醇難溶于水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有機溶劑中，在避光和中性p H條件下穩(wěn)定性較好。

相關研究表明，白藜蘆醇性質不穩(wěn)定，迅速代謝，口服白藜蘆醇的生物利用度幾乎為零，普通制劑難以通過口服給藥途徑在體內發(fā)揮良好的生物活性

二、白藜蘆醇片劑制劑設計

1.藥物劑型的設計與依據

相關研究表明，白藜蘆醇水溶性差、性質不穩(wěn)定，迅速代謝，口服白藜蘆醇的生物利用度幾乎為零，普通制劑難以通過口服給藥途徑在體內發(fā)揮良好的生物活性。為使其更便于服用和攜帶，預期設計成片劑。故采用現(xiàn)代藥劑學技術設計合理的口服傳輸系統(tǒng)，改善白藜蘆醇的水溶性從而提高其生物利用度具有非常重要的臨床意義。

2.處方工藝設計

2.1處方設計

2.1.2 處方篩選

相關文獻記載，當條件為PH=7，羧甲基殼聚糖濃度和投藥比可以確定為3.5%和1：1，固化劑用量結合單因素試驗結果確定為1mL，因此最終確定的處方為羧甲基殼聚糖濃度3.5%，投藥量1：1，此時白藜蘆醇的穩(wěn)定性和水溶性最大，較適宜做片劑。

羧甲基殼聚糖具有良好的水溶性、促滲透性和生物相容性，作為載體能夠有效提高藥物的生物利用度為提高白藜蘆醇的穩(wěn)定性，改善其水溶性，添加羧甲基殼聚糖以提高穩(wěn)定性和水溶性。

2.1.3 處方優(yōu)化

從總體上看，片劑是由兩大類物質構成的，一類是發(fā)揮治療作用的藥物（即主藥），另一類是沒有生理活性的一些物質，它們所起的作用主要包括：填充作用、粘合作用、崩解作用和潤滑作用，有時，還起到著色作用、矯味作用以及美觀作用等，在藥劑學中，通常將這些物質總稱為輔料（Excipients 或Adjuvants）。根據它們所起作用的不同，常將輔料分成四大類。因此除了羧甲基殼聚糖之外還需要以下輔料。

聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）簡稱PVP，是一種非離子型高分子化合物，是N-乙烯基酰胺類聚合物中最具特色，且被研究得最深、廣泛的精細化學品品種。已發(fā)展成為非離子、陽離子、陰離子3大類，工業(yè)級、醫(yī)藥級、食品級3種規(guī)格，相對分子質量從數(shù)千至一百萬以上的均聚物、共聚物和交聯(lián)聚合物系列產品，并以其優(yōu)異獨特的性能獲得廣泛應用。PVP作為一種合成水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化合物的一般性質，膠體保護作用、成膜性、粘結性、吸濕性、增溶或凝聚作用，但其最具特色，因而受到人們重視的是其優(yōu)異的溶解性能及生理相容性。

藥用二氧化硅是用作藥品制劑的一種新型輔料，是一種高純度、流動性很好的白色粉末。在片劑制作過程中是極好的流動促進劑，可以極大地改善顆粒流動性，提高松密度，使制得的片劑硬度增加，崩解時限縮短，從而提高藥物溶出速度。

3.質量檢查

⑴外觀性狀 應完整光潔、色澤均勻、無雜斑、無異物

⑵片重差異 應符合藥典規(guī)定。具體檢查方法：取 20片，精密稱定每片的片重并求得平均片 重，然后以每片片重與平均片重比較，超出差異限度的藥片不得多于 2片，并不得有一片超 出限度 1倍。

平均片重 0.30克以下，重量差異限度 +-7.5%；平均片重 0.30克及以上，重量差異限度 +-5%

⑶脆碎度 用 Roche 脆碎度測定儀，通常脆碎度<1%為合格。

⑷崩解時限 凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時限的制劑，不再進行崩解時限檢查。方法：中國藥典采用升降式崩解儀。除另有規(guī)定外，取 6片，啟動崩解儀進行檢查，各片均 應在 15分鐘內全部崩解，如有一片不完全，應另取 6片重復，均應符合規(guī)定。

⑸溶出度或釋放度 溶出度檢查用于一般的片劑，而釋放度檢查用于緩控釋制劑

溶出度：是指藥物從片劑或膠囊等固體制劑在規(guī)定的介質中溶出的速度和程度。凡檢查溶出 度或釋放度的制劑，不在進行崩解時限的檢查。藥物的溶出度可以反應藥物在體內吸收的情 況，藥物體外溶出與體內吸收具有相關性。

⑹含量均勻度

含量均勻度：是指小劑量或單劑量固體制劑、半固體制劑和液體制劑的每片（個）含量符合 標示量的程度。

4. 穩(wěn)定性研究

取藥品溶于乙醇，過濾后除去不溶物質進行紫外研究，同時進行相應的加速試驗，試驗完成后測紫外看是否發(fā)生降解，發(fā)生不穩(wěn)定的情況。

加速試驗包括以下幾條

1.高溫試驗

供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。

2.高濕度試驗

供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可通過在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實現(xiàn)，根據不同相對濕度的要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5～60℃，相對濕度75%±1%）或KNO3飽和溶液（25℃，相對濕度92.5%）。

3.強光照射試驗

供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。

指導老師：王悅尚

（作者單位：臨沂大學）