2018諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)
——可控的進(jìn)化力量

□ 李劍

今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng)勵(lì)的是一場基于進(jìn)化的革命，獲獎(jiǎng)?wù)咴谠嚬苤袘?yīng)用了達(dá)爾文的原理，并利用這種方法開發(fā)出了造福人類的新型化學(xué)品

喜歡跨界的化學(xué)獎(jiǎng)

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)常被調(diào)侃為“理科綜合獎(jiǎng)”，因?yàn)楂@獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)域跨度較大，物理、生物等學(xué)科研究常常“中獎(jiǎng)”。2018年10月3日，瑞典皇家科學(xué)院宣布，將本年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予弗朗西斯·阿諾德（Frances Arnold），喬治·史密斯（George Smith）和格雷格·保羅·溫特（Gregory Paul Winter）三位科學(xué)家，以表彰他們在酶的定向進(jìn)化，以及多肽與抗體的噬菌體展示技術(shù)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。

酶被所有生物體用來制造自身的化學(xué)物質(zhì)，因此，如果你能利用酶來達(dá)到自己的目的，那么，這通常比使用重金屬或有毒物質(zhì)來制造化學(xué)品要更加環(huán)保。

酶是蛋白質(zhì)的一種，2018年獲獎(jiǎng)的研究成果主要涉及對蛋白質(zhì)演化的控制，獲獎(jiǎng)?wù)呃昧诉z傳變異和選擇，開發(fā)出人類所需要的蛋白質(zhì)。現(xiàn)在，他們開發(fā)的方法正在國際上得到應(yīng)用，例如促進(jìn)了更環(huán)保的化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，生產(chǎn)新的材料、制造可再生生物燃料、緩解人類的病情并拯救生命。

從1901年到2018年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)共頒發(fā)過110次。此前，女性共獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)4次。今年，來自加州理工學(xué)院的化學(xué)工程師弗朗西絲·阿諾德成為第5位獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的女科學(xué)家，她也是美國第一個(gè)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的女性。然而，命運(yùn)并沒有特別眷顧這個(gè)出類拔萃的女科學(xué)家。她在2005年患上乳腺癌，還曾兩度喪夫、中年喪子。但堅(jiān)強(qiáng)如她，始終昂首前行。此次，她獲得了900萬瑞典克朗（100萬美元）獎(jiǎng)金的一半，另外一半獎(jiǎng)金由密蘇里大學(xué)的喬治·史密斯和英國劍橋MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的格雷格·溫特分享。

今年獲得化學(xué)獎(jiǎng)的成果之間看起來沒有關(guān)聯(lián)，其實(shí)卻有一個(gè)共同的特點(diǎn)：科學(xué)家們均利用了生物上億年一直利用的一種策略——進(jìn)化。可以說，今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng)勵(lì)的是一場基于進(jìn)化的革命。獲獎(jiǎng)?wù)咴谠嚬苤袘?yīng)用了達(dá)爾文的原理，并利用這種方法開發(fā)出造福人類的新型化學(xué)品。

實(shí)驗(yàn)室中的進(jìn)化

地球生命的第一顆種子出現(xiàn)在大約40億年前，到現(xiàn)在，地球上幾乎每個(gè)縫隙都充滿了不同的生物，無論是溫泉、深海還是干燥的沙漠，這一切都是因?yàn)檫M(jìn)化使然。正是因?yàn)檫M(jìn)化，這個(gè)星球的生命才會(huì)變得如此美麗動(dòng)人。

生命是如何進(jìn)化的呢？簡單來說，就是利用基因的突變或者重組，比如對一個(gè)基因的堿基進(jìn)行改變（突變）或者將不同基因重新組合（重組），這樣就可以產(chǎn)生多樣化的蛋白質(zhì)，而這些不斷變化的基因通過自然的篩選過程就可以產(chǎn)生多樣化的生命，讓生命變得豐富多彩。

但是生命經(jīng)過了 40 億年的進(jìn)化，才發(fā)展到現(xiàn)在這么多樣化的生命星球。所以，自然進(jìn)化的過程是極其緩慢的。而且，很多情況下，自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)并不能滿足人們的需求。有時(shí)，人們需要一種更加高效的酶來更快、更多、以更好的質(zhì)量來產(chǎn)生所需要的物質(zhì)，比如糖、生物燃料等。自然界的進(jìn)化是無序的，但是科學(xué)家知道他們需要一種酶的哪些化學(xué)性質(zhì)，阿諾德就利用大自然的進(jìn)化策略加速了自然選擇以實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)。

這種定向進(jìn)化，讓人們可以在實(shí)驗(yàn)室中對蛋白質(zhì)進(jìn)行進(jìn)化。相比自然的進(jìn)化過程，這種策略甚至可以將進(jìn)化的速度提升幾百萬倍。那么，定向進(jìn)化的主要策略是什么呢？

首先，對蛋白質(zhì)的基因序列進(jìn)行隨機(jī)突變（利用一些保真度很差的 DNA 聚合酶），產(chǎn)生一個(gè)突變庫。其次，產(chǎn)生的基因被導(dǎo)入大腸桿菌（復(fù)制速度快）中，這樣大腸桿菌就可以按照這些突變的基因序列表達(dá)突變的酶。再次，通過相應(yīng)的策略（熒光篩選、催化實(shí)驗(yàn)等）篩選出符合科學(xué)家們要求的酶，比如催化更快、活性更高的酶。

這種進(jìn)化的過程是可以循環(huán)進(jìn)行的，也許一輪進(jìn)化無法得到我們想要的酶，那我們就可以每次選出相對最好的酶進(jìn)行下一輪的進(jìn)化。通過不斷的進(jìn)化過程，一般情況下，我們總可以篩選出更加符合我們要求的酶。

1993 年，阿諾德進(jìn)行了酶的第一次定向進(jìn)化，這個(gè)酶的主要作用是催化一些化學(xué)反應(yīng)。 從那時(shí)起，她就重新定義開發(fā)新催化劑（酶）的方法。利用這種方法，研究人員生產(chǎn)出的酶能催化在自然界中并不存在的反應(yīng)，其用途包括更環(huán)保的化學(xué)物質(zhì)制造，如藥品和生產(chǎn)可再生燃料。這是生產(chǎn)無毒金屬或有機(jī)溶劑的工業(yè)化學(xué)物質(zhì)和新藥物的全新過程。

進(jìn)化策略的廣泛應(yīng)用

阿諾德創(chuàng)建的這套進(jìn)化的策略已經(jīng)被全世界生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室廣泛應(yīng)用，后來很多科學(xué)家也對這種進(jìn)化策略不斷進(jìn)行優(yōu)化，現(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化可以更快速度、更高通量、更優(yōu)效果篩選出符合要求的酶類。一次實(shí)驗(yàn)就可以篩選成百上千萬的酶突變體。

酶定向進(jìn)化技術(shù)被廣泛應(yīng)用于酶的高效改造，讓人類可以按照自己的意愿和需要改造酶，甚至設(shè)計(jì)出全新的酶。在我個(gè)人的研究中也不斷利用類似的進(jìn)化策略，對一些蛋白質(zhì)進(jìn)行進(jìn)化，結(jié)果往往很神奇，僅僅幾個(gè)突變就能產(chǎn)生我們需要的蛋白質(zhì)。這一方面說明了此種實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化策略的高效性，同時(shí)也說明了生命的“靈活性”。通過對生命進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化，我們可以以更快的速度促動(dòng)進(jìn)化過程，去探索自然無法涉及的生命領(lǐng)域，為人類開拓更大的進(jìn)化空間。

而另一位獲獎(jiǎng)?wù)邌讨巍な访芩沟闹饕暙I(xiàn)則是開發(fā)了一種叫做“噬菌體展示”的技術(shù)。噬菌體是侵襲細(xì)菌的病毒。抗體是一類能與抗原特異性結(jié)合的免疫球蛋白，在醫(yī)療實(shí)踐中應(yīng)用甚為廣泛。抗體的噬菌體展示技術(shù)是指將抗體的基因插入到噬菌體中，導(dǎo)致噬菌體的表面能夠“展示”抗體，就像用魚鉤釣魚一樣，這種技術(shù)能用噬菌體把有用的抗體釣出來。通過這種方式，一方面能建立抗體庫，另一方面能夠在抗體庫中篩選適合治療疾病的抗體。這項(xiàng)技術(shù)中的噬菌體，是一種可以侵染細(xì)菌的病毒，被用來對蛋白質(zhì)進(jìn)行進(jìn)化。那么，噬菌體展示技術(shù)是如何對蛋白質(zhì)進(jìn)行進(jìn)化的呢？

史密斯將編碼蛋白質(zhì)的基因?qū)胧删w的基因組中，噬菌體就可以在其病毒的外殼表面插入這種蛋白質(zhì)。

史密斯將編碼蛋白質(zhì)的基因?qū)胧删w的基因組中，這樣一來，噬菌體就可以在其病毒的外殼表面插入這種蛋白質(zhì)。這種展示在噬菌體表面的蛋白質(zhì)的用途很多。比如說用于探究蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系，更重要的是進(jìn)行蛋白質(zhì)的進(jìn)化。研究人員可以將各種各樣突變的蛋白質(zhì)（基因突變而來）展示在噬菌體表面，建立一個(gè)突變文庫，而這種突變文庫可以用于開發(fā)更好的抗體藥物。而這也就涉及到第三位諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主格雷格·保羅·溫特的重要貢獻(xiàn)。

溫特利用噬菌體展示技術(shù)生產(chǎn)了各種對人類疾病非常重要的新藥。第一種基于這種方法的阿達(dá)木單抗（Adalimumab）于 2002 年獲得批準(zhǔn)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和炎癥性腸病。現(xiàn)在，噬菌體展示技術(shù)已經(jīng)被用來產(chǎn)生各種抗體，比如中和毒素的抗體、治療自身免疫性疾病或者治愈癌癥。可以說，在制藥領(lǐng)域中，蛋白質(zhì)類的生物制劑已經(jīng)成為了當(dāng)前藥品的一個(gè)主要來源。在世界上銷量前幾位的藥品中，蛋白質(zhì)抗體類藥物占據(jù)了相當(dāng)大的部分。

今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主利用化學(xué)加速自然生物分子的進(jìn)化，發(fā)明了活體生物體的關(guān)鍵機(jī)制。阿諾德開發(fā)了實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化的技術(shù)，將進(jìn)化的速度提升了幾百萬倍，讓我們可以更快獲得符合要求的蛋白質(zhì)突變體。而史密斯的噬菌體展示技術(shù)則將實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化技術(shù)從細(xì)菌轉(zhuǎn)移到了噬菌體中，可以更加高效地對突變體進(jìn)行篩選，也為溫特的工作提供了技術(shù)基礎(chǔ)。溫特將進(jìn)化與噬菌體展示技術(shù)結(jié)合起來，用于篩選治愈疾病的抗體蛋白，造福了全人類。這些突破使得以快于自然界上千倍的速度改良藥物、燃料和其他產(chǎn)品成為可能。這是利用化學(xué)的真正的定向進(jìn)化。

進(jìn)化是偉大的！因?yàn)樽匀贿x擇了進(jìn)化，讓整個(gè)地球變成了一顆閃耀的生命星球。人類也一直在向自然學(xué)習(xí)，今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就是一個(gè)例子。

向自然、生命與人類致敬！