CRRT聯(lián)合ECMO對抗感染治療影響的探討

莊文君 錢春艷

【摘要】目的 探討臨床藥師在連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）聯(lián)合體外膜肺氧合（ECMO）治療的患者中發(fā)揮的作用。方法 臨床藥師通過參與多例多器官功能障礙、重癥肺炎伴高血壓患者的治療，查閱并結(jié)合相關(guān)文獻，協(xié)助醫(yī)師從給藥劑量、給藥間隔等方面優(yōu)化抗感染治療方案。結(jié)果 臨床藥師通過藥學(xué)監(jiān)護，可協(xié)助醫(yī)師選擇更合理的給藥方案，為保證合理用藥起到積極作用。結(jié)論 危重患者CRRT、ECMO下抗菌藥物的劑量調(diào)整是臨床藥師參與臨床治療團隊、開展藥學(xué)服務(wù)的一個很好切入點，臨床藥師可協(xié)助醫(yī)生提高CRRT、ECMO患者用藥的安全性和有效性。

【關(guān)鍵詞】CRRT；ECMO；抗菌藥物；劑量調(diào)整；藥學(xué)監(jiān)護

【中圖分類號】R473 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.28..02

ECMO有強而有力的心肺支持功能，但無血液凈化作用，而CRRT有強大的血液凈化功能，卻無直接的心肺支持作用。將ECMO與CRRT技術(shù)聯(lián)合起來在搶救多器官功能衰竭可起到不可替代的功效，名副其實的稱其為體外循環(huán)生命支持系統(tǒng)。

1 持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）下抗菌藥物治療劑量調(diào)整

CRRT臨床應(yīng)用目標主要是清除體內(nèi)過多水分，清除體內(nèi)代謝廢物、毒物，糾正水電解質(zhì)紊亂，確保營養(yǎng)支持，促進腎功能恢復(fù)及清除各種細胞因子、炎癥介質(zhì)，但同時在進行CRRT清除炎癥介質(zhì)的同時，亦可引起抗感染藥物的體外清除。清除率的大小可被多種因素影響，如透析濾過器材的表面面積、置換液的模式及超濾液和（或）透析液的流速、危重患者的生理因素等。

2 體外膜氧合（ECMO）對藥代動力學(xué)的影響

ECMO裝置對藥物會有吸附作用，有研究顯示藥物的性質(zhì)，如親脂性、血漿蛋白結(jié)合率等會影響循環(huán)回路等部件對藥物的吸收[1]。

ECMO治療時循環(huán)回路、預(yù)充液、血容量及蛋白結(jié)合率等均會影響到藥物的分布容積。預(yù)充液增加了患者體內(nèi)總血容量，使表觀分布容積增大，但是清除率無明顯變化，因此藥物的半衰期延長，從而影響藥物的代謝，對親水性的藥物尤其突出。另外，ECMO期間臟器血流量的改變可能影響到藥物的清除。

3 CRRT聯(lián)合ECMO治療抗菌藥物劑量調(diào)整

CRRT下，DelDot[3]等研究后建議，萬古霉素的負荷劑量為15～25 mg/kg，連續(xù)靜脈—靜脈血液濾過維持劑量10～15 mg/kg，每24～48 h給藥1次。有文獻顯示[3]，ECMO治療期間萬古霉素的表觀分布容積會升高，清除會減慢，須做血藥濃度監(jiān)測，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

美羅培南相對分子質(zhì)量小，Vd及蛋白結(jié)合率低，CVVH時具有較高的篩分系數(shù)（0.95～1.10），容易通過血液濾過清除。Bo等[4]對接受CVVH治療患者延長美羅培南靜脈輸注時間的藥動學(xué)進行研究，結(jié)果推薦CVVH患者美羅培南0.5 g，q6 h給藥、延長輸注時間到3 h可達到滿意的藥效學(xué)指標。ECMO雖然也會使美羅培南表觀分布容積升高，但其在37℃環(huán)境下和連續(xù)的ECMO的血液中可發(fā)生自然降解[5]，降低血藥濃度的同時藥物的清除不一定會減慢。

2016年，筆者進修的科室，曾收治多例CRRT聯(lián)合ECMO治療的患者，如1例多器官功能障礙綜合征、重癥肺炎伴高血壓的患者，給予萬古霉素聯(lián)合美羅培南進行廣覆蓋抗感染治療。該例患者，CRRT聯(lián)合ECMO下，醫(yī)生給予萬古霉素維持劑量為0.5 g，q12 h，臨床藥師考慮給藥劑量偏小，給藥間隔過短，建議醫(yī)生可1 g，q48 h給藥，并根據(jù)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整用藥。美羅培南的用藥劑量不需要調(diào)整，臨床藥師認為該例患者0.5 g，q6 h給藥合理，醫(yī)師采納。

1例心功能不全、肺部感染伴繼發(fā)性癲癇患者，住院期間考慮真菌感染不能排除，CRRT聯(lián)合ECMO下，給予注射用醋酸卡泊芬凈50 mg靜滴qd。Weiler等[5]研究27名危重患者卡泊芬凈的藥動學(xué)，其中7名患者接受CVVH治療，8名接受CVVHD治療，13名未接受CRRT治療，CRRT治療期間卡泊芬凈血藥濃度與對照組相比，和正常健康志愿者幾乎無差別。由CRRT清除的卡泊芬凈很少，因此建議對接受CVVH或CVVHD治療的危重患者給予標準劑量的卡泊芬凈。ECMO下，卡泊芬凈不能被ECMO管路吸收[3]，可能跟其辛醇/水分配系數(shù)低，水溶性好有關(guān)，其治療時無需調(diào)整劑量可以達到正常血藥濃度。綜上，CRRT聯(lián)合ECMO下，卡泊芬凈的給藥劑量不需要調(diào)整，臨床藥師認為本例患者50 mg，qd給藥合理。

氨基糖苷類具有較低的表觀分布容積、蛋白結(jié)合率低和原形經(jīng)腎排泄的特點，故CVVH幾乎可以有效地替代腎功能，也解釋了在CRRT情況下可以快速地被體外清除。目前的過濾技術(shù)以相當于肌酐清除率10～40 ml·min-1清除氨基糖苷類藥物，這相當于氨基糖苷類半衰期為6～20 h。

氨基糖苷類的給藥間隔為3個半衰期，故CRRT情況下氨基糖苷類的給藥間隔為18～60 h，多數(shù)患者在CRRT治療時選擇的給藥間隔為24，36，48 h。治療合并革蘭陽性菌的感染時，目標峰濃度需達到3～4 μg·mL-1，2個半衰期血藥濃度達到≤1 μg·mL-1（典型的谷濃度水平）。如果目標峰濃度為8 μg·mL-1，則需要增加額外的半衰期達到

1 μg·mL-1。因此目標峰濃度越高，則所需的給藥時間間隔越長。推薦阿米卡星在CRRT下用于革蘭陰性細菌感染推薦負荷劑量10/mg·kg-1，維持劑量7.5mg·kg-1 q24 h～q48 h。

Buck ML[6]的研究表明，ECMO的治療使得慶大霉素分布容積（Vd）增大（0.43～0.66 L/kg），清除（CL）下降（41.0～101.4）mL·kg-1·h-1，清除半衰期延長（5.2～12.9 h）。

1例肺部感染伴Ⅱ型呼衰的患者，住院期間痰培養(yǎng)出多重耐藥的鮑曼不動桿菌，CRRT聯(lián)合ECMO下，加用阿米卡星聯(lián)合抗鮑曼治療。臨床藥師參考ECMO治療對慶大霉素（Vd=0.3 L/kg）藥代動力學(xué)的影響，推斷阿米卡星（Vd=0.25 L/kg）在ECMO下清除半衰期可能會延長。參考《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識2012版》，阿米卡星用于鮑曼不動桿菌感染且腎功能正常者可加量至0.8 g，qd給藥。臨床藥師考慮阿米卡星在ECMO和CRRT下清除半衰期會延長，0.8 g，qd給藥間隔過短，阿米卡星蓄積會加大患者腎損害，考慮本院暫無法開展阿米卡星血藥濃度監(jiān)測，臨床藥師建議將阿米卡星調(diào)整為0.8 g，q48 h給藥較為合適，醫(yī)師采納。

4 結(jié) 論

危重患者CRRT、ECMO下抗菌藥物的調(diào)整是臨床藥師參與臨床治療團隊、開展藥學(xué)服務(wù)的一個很好切入點。臨床藥師借助其藥學(xué)知識和積累的CRRT、ECMO抗菌藥物劑量調(diào)整文獻進展，利用個體化和規(guī)范化的方法對CRRT、ECMO患者開展具有針對性的藥學(xué)監(jiān)護，協(xié)助醫(yī)生合理用藥，既有助于改善CRRT、ECMO下患者藥物治療的現(xiàn)狀，提高CRRT、ECMO患者用藥的安全性和有效性，也能提升臨床藥師參與臨床的作用與價值。

參考文獻

[1] 郭利濤，王 雪.體外膜氧合對藥代動力學(xué)的影響及其機制研究進展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93（43）：3482-3484.

[2] Mulla H，Pooboni S.Population pharmacokinetics of vancomycin in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation.Br J Clin Pharmacol，2005，60：265-275.

[3] Mulla H，Pooboni S.Population pharmacokinetics of vancomycin in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation.Br J Clin Pharmacol，2005，60：265-275.

本文編輯：劉欣悅