小劑量褪黑素對糖尿病大鼠心臟功能的影響

韓雪

【摘要】目的 研究小劑量褪黑素對糖尿病大鼠心臟功能的影響。方法 高脂高糖飲食配合小劑量鏈脲佐菌素腹腔注射誘導大鼠糖尿病模型，小劑量（10 mg/kg體重）褪黑素灌胃16周，生理記錄儀檢測心功能指標。結果 小劑量褪黑素可以改善糖尿病大鼠心臟功能。結論 小劑量褪黑素對糖尿病大鼠心臟功能具有保護作用。

【關鍵詞】小劑量；褪黑素；糖尿病；心臟功能

【中圖分類號】R587.2 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.28..02

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率在全球范圍內呈逐年上升趨勢。糖尿病心肌病是導致糖尿病晚期死亡的主要原因之一[1]。褪黑素（melatonin，MT）是一種由松果體分泌的激素，研究證實MT對糖尿病并發癥具有良好的干預作用，并已試用于糖尿病腎病的治療[2，3]。本研究擬觀察小劑量褪黑素對糖尿病大鼠心臟功能的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與主要試劑

wistar大鼠（清潔級雄性）（長春億斯公司）60只，體重180～200 g，12 h光照周期，分籠飼養（每籠5只），自由攝食和飲水。

鏈脲佐菌素（美國Sigma公司）；褪黑素（浙江延年褪黑素公司）。

1.2 動物模型的建立、分組和給藥

1.2.1 動物分組

隨機平均分為3組：正常組、模型組、MT組。

1.2.2 糖尿病大鼠模型的建立

模型組、MT組給予不限量高脂高糖飲食，正常組給予基礎飼料。4 w后，大鼠禁食24 h，模型組、MT組按50 mg/kg體重腹腔注射1% STZ溶液造模，正常組注射等體積檸檬酸緩沖液。造模后72 h空腹血糖≥16.7 mmol/L為造模成功。

1.2.3 褪黑素處理

每天灌胃一次（10：00～14：00），正常組、模型組用等體積生理鹽水灌胃，MT組灌胃劑量為10 mg/kg體重，持續給藥16 w。

1.3 大鼠心臟功能檢測

水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，結扎右側頸總動脈遠心端，插入動脈插管。使用生理記錄儀，測定左室收縮壓（LVSP）、左室舒張期末壓（LVEDP）、室內壓最大上升速率（+dp/dtmax）、室內壓最大下降速率（-dp/dtmax）和室內壓上升達最大速率所需時間（t-dp/dt）等心臟功能指標。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般狀態

正常組大鼠精神狀態良好，無死亡，體重逐漸增長，皮毛清潔柔順光澤度好；模型組大鼠死亡3只，精神狀態差，體重不增長，皮毛灰暗光澤度差；MT組大鼠死亡1只，精神狀態一般，體重增長緩慢，皮毛較柔順光澤度稍好。

2.2 對心臟功能的影響

MT處理16w后，與正常組比較，模型組大鼠心功能LVSP降低、LVEDP升高、+dp/dtmax和-dp/dtmax降低、t-dp/dt升高，差異有統計學意義（P<0.05）。與模型組比較，MT組LVSP升高、LVEDP降低、+dp/dtmax和-dp/dtmax升高、t-dp/dt降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

3 討 論

糖尿病時心肌細胞膜葡萄糖受體明顯減少導致葡萄糖向心肌轉運障礙；胰島素缺乏和（或）胰島素抵抗導致糖代謝減少；激活了PPARs，引起丙酮酸脫氫酶激酶表達增加，導致糖氧化的減少，并通過增加CD36和脂肪酸氧化相關基因的表達，促進脂肪酸氧化，最終導致游離脂肪酸的堆積[4]，造成糖脂代謝紊亂。

研究發現，糖尿病早期即可出現心室舒張功能不全，隨著病情的進一步發展，心室的收縮功能也會受到損傷。判斷左心室功能的指標一般有以下幾種：LVSP，是左心室內壓的最高值，當前后負荷升高或心肌收縮力加強時LVSP上升；LVEDP，代表左心室前負荷。左室內壓變化速率（dp/dt），反映心肌收縮力的指標；左室內壓最大變化速率±dp/dtmax分兩種，+dp/dtmax出現在等容收縮期，受心率及前后負荷的影響并與其正相關，-dp/dtmax反映心肌舒張時收縮成分延長的最大速率，是測定心肌舒張功能最常用的指標之一；t-dp/dt，當心肌收縮力加強、心率增加，以及外周阻力下降時，該值減小。研究[5]發現，糖尿病大鼠8周時即可出現心肌舒張功能受損，表現為LVEDP升高和-dp/dtmax降低，12周時可出現心肌收縮功能受損，表現為LVSP、+dp/dtmax降低和t-dp/dt升高。

本實驗結果顯示，與正常組比較，模型組大鼠LVEDP升高、-dp/dtmax降低，提示糖尿病大鼠心肌舒張功能受損；LVSP、+dp/dtmax降低和t-dp/dt升高，提示糖尿病大鼠心肌收縮功能也發生受損。這可能是由于糖尿病引起的高血糖和AGEs含量增加、心臟膠原沉積，誘發了心肌間質纖維化，提高了心肌硬度，同時引發了氧化應激，激活了NF-κB，調控基因表達，導致心臟α-MHC向β-MHC轉化，改變了心肌的收縮能力[6]。

MT能通過改善胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖脂代謝，調節心肌的代謝平衡，能有效的清除自由基，拮抗ROS對心肌細胞的損傷，還可以直接或間接影響其他激素的分泌，調節心血管系統的活動。在本實驗中，與模型組比較，MT組大鼠LVEDP降低，-dp/dtmax升高，LVSP、+dp/dtmax升高，t-dp/dt降低，說明糖尿病大鼠心肌舒張和收縮功能得到了明顯改善。

通過上述結果，本研究認為小劑量MT可以改善糖尿病大鼠心臟功能，對糖尿病大鼠心肌具有保護作用。

參考文獻

[1] 劉友良，黃 平.基質金屬蛋白酶-2與腫瘤關系的研究進展[J].現代腫瘤醫學，2006，14（1）：109-111.

[2] Cam M，Yavuz O，Guven A，etal.Protective effects of chronic melatonin treatment against renal in jury in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Pineal Res，2003，35：212-220.

[3] Armagan A，Uz E，Yilmaz HR，etal.Effects of melatonin on lipid peroxidation and antioxidant enzymes in streptozotocin-induced diabetic rat test is[J].Asian Androl，2006，8（5）：595-600.

[4] Belke DD， Betuing S，Tuttle MJ，etal.Insulin signaling coordinately regulates cardiac size，metabolism，and contractile protein isoform expression[J].J Clin Invest，2002，109（5）：629-639.

[5] 張 玥，韓 威，張 璐，等.糖尿病大鼠心功能及結構改變[J].中國慢性病預防與控制，2012，20（3）：335-337.

[6] 董世芬，洪 纓，孫建寧，等.實驗性糖尿病心肌病大鼠模型建立及心臟功能和結構相關性分析[J].中國實驗動物學報，2010，18（6）：457-462.

本文編輯：劉欣悅