消瘤湯聯合腹腔熱灌注化療對結直腸癌患者術后生命質量及血清血管內皮生長因子表達的影響

孟慶杰 劉春香 張向飛 付占昭

(1 河北省唐山市豐潤區人民醫院腫瘤科，唐山，064000； 2 唐山市工人醫院，唐山，063000； 3 秦皇島市第一人民醫院，秦皇島，066003)

結直腸癌是臨床較為常見的惡性腫瘤之一，其在消化道腫瘤中居第2位，且發病率有逐年升高的趨勢[1]，臨床上主要治療手段為手術切除，如開腹結直腸癌根治術和腹腔鏡結直腸癌根治術等，均可以有效切除癌變組織，但易復發或轉移，遠期療效不甚理想[2]。結直癌術后腹腔內區域性或局部復發及肝轉移是導致患者死亡的主要原因[3]，目前，對其復發或轉移的機制尚未有明確的闡述，然而越來越多的報道顯示血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)在結直腸癌術后復發及轉移機制中扮演著重要的角色，日益受到重視。VEGF可以促進內皮細胞增殖及遷徙，增加血管通透性[4]，有研究顯示，消瘤湯可以降低結直腸癌患者復發及轉移，增加患者生命質量[5]。本研究探討消瘤湯聯合腹腔熱灌注化療對結直腸癌患者術后生命質量及血清VGEF蛋白表達的影響，探索其預防或抑制結直腸癌術后復發及轉移的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年7月至2013年10月在我院接受結直腸癌手術治療的患者82例，根據電腦產生的數字表將患者隨機分為對照組(41例)和觀察組(41例)，對照組中男25例，女16例；年齡29～54歲，平均年齡(45.34±5.22)歲；腫瘤直徑3.1～7.6 cm，平均腫瘤直徑(5.68±1.88)cm；病程3～7年，平均病程(4.56±1.26)年；病理類型：腺癌29例，鱗癌5例，未分化癌4例，其他3例；TNM分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期16例。觀察組中男22例，女19例；年齡31～55歲，平均年齡(46.18±5.19)歲；腫瘤直徑2.9～7.8 cm，平均腫瘤直徑(5.55±1.73)cm；病程3～9年，平均病程(4.76±1.48)年；病理類型：腺癌27例，鱗癌4例，未分化癌6例，其他4例；TNM分期：Ⅱ期22例，Ⅲ期19。2組患者年齡、腫瘤直徑、病程、病理類型及TNM分期等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，且所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 所有患者術前均經結直腸鏡檢查并經病理活檢確診。

1.3 納入標準 年齡20～60歲；手術切除指征較為明顯，均在我院實施手術切除者。

1.4 排除標準 伴有完全性腸梗阻者；手術切除時已經廣泛轉移者；腫瘤直徑過大完全切除困難者等。

1.5 脫落與剔除標準 治療過程中發生嚴重不良反應中斷治療者；治療中自動退出本研究者；依從性較差者；臨床資料不全者；治療過程中或隨訪中失去聯系者等。

1.6 治療方法 對照組術中及術后給予腹腔熱灌注治療：術中切除癌癥病灶后，在盆腔和上腹壁各放置一根硅膠管，連接熱灌注化療儀，縫合切口，化療液由5-氟尿嘧啶1 000 mg+順鉑80 mg溶入0.9%氯化鈉注射液1 500 mL組成，設置流速150 mL/min，腹腔內維持溫度(43.0±0.5)℃；術后用特制的引流裝置清除引流管內的凝血塊、纖維組織及脫落的壞死組織，術后第1 d，采用與術前相同的熱灌注方式進行治療，每次持續30 min，1次/周，連續治療3周。觀察組在對照組基礎上于患者排氣排便后增加消瘤湯治療：組方：黨參、黃芪、山慈菇、半枝蓮各15 g，薏苡仁20 g、扶芳藤12 g，田七、紫河車各6 g，水煎取汁，早晚溫服，1劑/d，連續服用3周。

1.7 觀察指標 采用結直腸癌癥狀維度量表(QLQ-CR38)[6]評估2組患者術后生命質量，該量表包括4個功能領域(身體形象、性功能、性快感、未來期望)和8個癥狀領域(排尿問題、排便問題、化療不良反應、胃腸道癥狀、造口相關問題、男性問題、女性問題、體重下降)，每個維度各100分，功能領域各維度評分越高，提示患者功能狀況及生命質量越好，癥狀領域各維度評分越高，提示患者癥狀問題越嚴重。

比較2組患者治療前后VEGF水平及VEGF蛋白表達：采集2組患者晨起空腹外周靜脈血4 mL，3 000 r/min離心分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)檢測2組患者治療前后VEGF水平變化，采用蛋白印跡法(Western blot)檢測VEGF蛋白表達。

1.8 療效判定標準 比較2組患者近遠期臨床療效：參照實體瘤療效評價標準(RECIST)[7]評估2組患者治療后近期臨床療效，完全緩解(CR)：腫瘤病灶徹底消失并維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤組織比較治療前明顯縮小30%或以上，且可以維持4周；疾病穩定(SD)：腫瘤病灶體積縮小低于30%或增大低于20%；病情進展(PD)：腫瘤病灶體積增大超過20%或出現新病灶。總有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。隨訪3年，統計2組患者復發及轉移率。

2 結果

2.1 2組近遠期臨床療效比較 治療后觀察組總有效率高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。隨訪3年，觀察組復發3例，轉移4例，對照組復發7例，轉移9例，觀察組3年內復發和轉移率明顯低于對照組(P<0.05)。

表1 2組近期臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組QLQ-CR38評分比較 治療前2組患者QLQ-CR38功能領域和癥狀領域評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組功能領域評分均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)，癥狀領域評分均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后QLQ-CR38評分比較分)

注:與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.3 2VEGF水平及VEGF蛋白表達比較 治療前2組VEGF水平及VEGF蛋白表達差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組VEGF水平及VEGF蛋白表達均明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組VEGF水平及VEGF蛋白表達比較

注:與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

3 討論

中醫認為，結直腸癌主要由氣血虧損，脾胃虛損，加之飲食失節，痰氣瘀毒所致[8]。行切除術后雖可以驅除病邪，但邪氣未盡，亦損氣血，邪氣乘虛而入致術后復發或轉移，因此，術后應以補氣血、祛瘀散結、扶正驅邪固本為主[9]。消瘤湯中黃芪、黨參、紫河車均有益氣血，扶正驅邪之功，為君藥，山慈菇、半枝蓮、扶芳藤和田七活血化瘀、祛瘀散結、驅除剩余之邪氣，為臣藥，佐以薏苡仁可以健脾利濕，全方共用，攻補兼施，補氣補血，共奏祛瘀散結、扶正驅邪之功。

VEGF可以有效刺激腫瘤血管新生及血管重塑，是目前發現的血管生成調節因子中作用最強的內皮細胞有絲分裂原，也是研究最為深入的血管生成家族調節因子[10]。許多腫瘤基因及體液因子都是通過調節VEGF，進而抑制或促進腫瘤血管生成的，如VEGF在胃癌的復發、轉移和浸潤中起重要作用，血管內皮生長因子-C(VEGF-C)水平高低與直腸癌淋巴結轉移有密切關系[11-12]，因此檢測VEGF的表達可以有效判定腫瘤治療效果，預測腫瘤復發及轉移，并有助于評估患者預后。熱化療可以縮小腫瘤血管內皮細胞間隙，增加血管壁厚度，還可以抑制腫瘤細胞合成、分泌VEGF，進而減少VEGF對血管內皮細胞的刺激，進一步抑制血管過度增生[13-14]。現代藥理學研究表明：山慈菇、半枝蓮可以有效提高機體免疫功能，抑制腫瘤細胞生長，且半枝蓮提取物可以阻斷內皮細胞遷移，降低VEGF表達，有效抑制腫瘤細胞株增殖和腫瘤血管生成；黃芪、黨參中的人參皂苷Rg3可以抑制腫瘤血管新生及癌細胞有絲分裂前期ATP和蛋白質的合成，進而抑制腫瘤細胞增殖，減慢其生長，且還有一定的增強機體免疫力的作用，此外，黃芪還可以促進骨髓細胞DNA和蛋白質的合成，可對抗由于化療引起的白細胞減少等不良反應[15-17]。本研究結果顯示，治療后2組VEGF水平及VEGF蛋白表達均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，2組治療后近期臨床療效差異無統計學意義，但觀察組3年內復發和轉移率明顯低于對照組，提示消瘤湯聯合腹腔熱灌注化療可以明顯緩解結直腸癌術后復發和轉移，其抑制腫瘤復發和轉移機制或許是通過下調VEGF水平及VEGF蛋白表達來實現的，與曾家耀等[18]報道結果相似。QLQ-CR38量表是專門用來測定和評估結直腸癌患者術后生命質量的特異工具量表，經過多年的臨床應用，其表現出良好的可信度、效度及反應度[19-20]。本研究中治療前2組患者QLQ-CR38功能領域和癥狀領域評分差異無統計學意義，治療后2組功能領域評分均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，癥狀領域評分均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，提示經過消瘤湯聯合腹腔熱灌注化療后，結直腸癌患者生命質量得以明顯提升，且提升幅度優于單純腹腔熱灌注治療。

綜上所述，消瘤湯聯合腹腔熱灌注化療可以有效下調VEGF水平及VEGF蛋白表達，降低結直腸癌患者術后復發及轉移率，提升患者術后生命質量。