中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及對(duì)腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞免疫功能的影響

單魁中 姜子瑜 黃 輝

(1 昆山市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，昆山，215300； 2 江蘇省中醫(yī)藥研究院腫瘤內(nèi)科，南京，210028； 3 昆山市中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，昆山，215300)

肺癌是一種臨床上常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均位居腫瘤第1位，且其發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)[1]。肺癌可分為小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌，主要為非小細(xì)胞肺癌，所占比例超過80%[2]。非小細(xì)胞肺癌具有惡性程度高和生物學(xué)特性復(fù)雜等特點(diǎn)，目前手術(shù)、放療和化療為主要治療手段[3-4]。但大多數(shù)肺癌早期無明顯癥狀，易被忽視，臨床上一旦經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為晚期，因此使得患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)[5]。近年來晚期非小細(xì)胞患者采用中西醫(yī)結(jié)合治療近期療效顯著，且不良反應(yīng)小[6-8]。本研究探討中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者近期療效及對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物、細(xì)胞免疫功能和生命質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年12月至2016年12月期間中晚期非小細(xì)胞肺癌患者94例。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組47例。觀察組中男28例，女19例年齡30～73歲、平均年齡(59.39±4.71)歲，TNM分期：Ⅱb期10例、Ⅲ期23例、Ⅳ期14例，病理類型：鱗癌19例、腺癌22例、低分化癌6例。對(duì)照組中男27例，女20例，年齡31～75歲、平均年齡(58.97±5.03)歲，TNM分期：Ⅱb期9例、Ⅲ期25例、Ⅳ期13例，病理類型：鱗癌19例、腺癌23例、低分化癌5例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則試行》[9]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：刺激性、陣發(fā)性干咳，咯血，持續(xù)或間斷性痰中代謝，病變累及胸壁或胸膜則可出現(xiàn)持續(xù)劇烈的胸痛。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)入組患者均經(jīng)組織病理學(xué)或者細(xì)胞學(xué)證實(shí)；2)患者KPS評(píng)分≥70分，且患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；3)簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并肝癌、胃癌、宮頸癌等其他惡性腫瘤者；2)哺乳期或者妊娠期婦女；3)合并肝、腎功能不足者；4)精神疾病者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)治療依從性差者；2)不能耐受不良反應(yīng)者；3)中途退出，未完成治療者。

1.6 治療方法 對(duì)照組：采用GP化療方案，注射用吉西他濱(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093698)1 250 mg/m2，以250 mL的0.9%氯化鈉注射液稀釋后30 min靜脈滴注，d1、d8；順鉑(云南生物谷燈盞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043889)25 mg/m2，稀釋后靜脈滴注，d1～3。以每21天為1個(gè)化療周期。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合復(fù)方苦參注射液(山西振東制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z14021231)，15 mL/次，1次/d，靜脈滴注。2組均以21 d作為1療程，連續(xù)3個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。

1.7 觀察指標(biāo) 1)觀察2組治療前后腫瘤標(biāo)志物變化，分別于治療前后抽取3 mL外周靜脈血，離心半徑15 cm，3 000 r/min離心10 min，置于-20 ℃下保存待測(cè)；2)觀察2組治療前后細(xì)胞免疫功能變化，分別于治療前后采集3 mL外周靜脈血，將其放置于EDTA抗凝管中，且依次加入10 μL CD3+、CD4+、CD8+抗體，放置于室溫條件下避光孵育30 min，然后加入溶血素200 μL于每管中，于室溫條件下避光放置15 min，裂解紅細(xì)胞。觀察溶液澄清透明后，加入1 mL的預(yù)冷磷酸鹽緩沖液(PBS)溶液中，再放置于室溫條件下以離心半徑15 cm，3 000 r/min，離心12 min，分離血清，然后再滴加100 μL的1%多聚甲醛溶液中固定，測(cè)定外周血T淋巴細(xì)胞亞群，應(yīng)用美國BD公司的流式細(xì)胞儀及配套試劑；3)觀察2組患者生命質(zhì)量改善情況，依據(jù)KPS評(píng)分評(píng)價(jià)，治療后≥10分為生命質(zhì)量提高，變化<10分為生命質(zhì)量穩(wěn)定，減少≥10分為生命質(zhì)量降低；4)觀察2組不良反應(yīng)情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1)完全緩解：患者腫瘤完全消失；2)部分緩解：患者腫瘤消退50%及以上，同時(shí)患者未出現(xiàn)新病灶；3)穩(wěn)定：患者腫瘤消退<50%；4)進(jìn)展：患者腫瘤增大≥25%或者出現(xiàn)新病灶[9]。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 觀察組近期總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組血清腫瘤標(biāo)志物變化比較 2組治療前癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后CEA、CA199和NSE水平降低(P<0.05)；觀察組治療后CEA、CA199和NSE水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組近期療效比較

表2 2組血清腫瘤標(biāo)志物比較

注:與本組治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.3 2組細(xì)胞免疫功能比較 2組治療前CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+增加(P<0.05)，而對(duì)照組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+降低(P<0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組細(xì)胞免疫功能比較

注:與本組治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.4 2組生命質(zhì)量改善比較 觀察組生命質(zhì)量提高率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組生命質(zhì)量改善比較[例(%)]

2.5 2組不良反應(yīng)比較 觀察組胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少及乏力發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為晚期非小細(xì)胞肺癌屬“肺痿”“肺積”及“癥瘕積聚”等范疇，認(rèn)為其發(fā)病主要是由于正氣虧虛、邪氣所侵、氣滯血瘀、臟腑失和、痰凝毒聚而致，晚期非小細(xì)胞肺癌多屬正虛邪實(shí)之證，其根本病理改變主要為肺氣虛陰虛、日久氣滯血瘀，且痰瘀互結(jié)[10]。復(fù)方苦參注射液是由苦參、土茯苓等提取而成的一種純中藥制劑，具有散結(jié)止痛、涼血解毒和清熱利濕功效。現(xiàn)代藥理研究表明，復(fù)方苦參注射液有效成分主要為苦參堿、氧化苦參堿等，對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用，對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞有明顯抑制作用，并且對(duì)正常細(xì)胞無損傷；可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)、抗感染及促進(jìn)抗體的生成和釋放等作用，且能夠有效降低化療過程中疼痛、胃腸道反應(yīng)等[11-12]。此外，復(fù)方苦參注射液對(duì)癌細(xì)胞有一定促細(xì)胞凋亡作用，能夠改善細(xì)胞周期，發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖效果[13]。有學(xué)者研究報(bào)道顯示，復(fù)方苦參堿可緩解晚期非小細(xì)胞肺癌疼痛，改善日常生活水平[14]。本研究結(jié)果表明，觀察組近期總有效率高于對(duì)照組，說明復(fù)方苦參堿注射液聯(lián)合GP方案可提高近期療效；觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于對(duì)照組，說明復(fù)方苦參堿注射液聯(lián)合GP方案可改善患者細(xì)胞免疫功能；觀察組生命質(zhì)量提高率高于對(duì)照組，說明復(fù)方苦參堿注射液聯(lián)合GP方案可改善患者生命質(zhì)量；觀察組胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少及乏力發(fā)生率低于對(duì)照組，說明復(fù)方苦參堿注射液聯(lián)合GP方案可降低不良反應(yīng)發(fā)生。

腫瘤標(biāo)志物主要由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生且釋放入血，能夠反映惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。CEA是一種較早被用于肺癌標(biāo)志物，有學(xué)者研究證實(shí)非小細(xì)胞肺癌患者CEA水平明顯高于小細(xì)胞肺癌，且隨著病情的不斷加重，CEA水平明顯上升[15-16]。CA199是一種低聚糖類腫瘤相關(guān)抗原，該腫瘤標(biāo)志物最早發(fā)現(xiàn)其在膽道系統(tǒng)和胰腺的惡性腫瘤合成明顯上升，目前發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤中血清CA199水平明顯上升[17-18]。NSE是肺癌常用的一種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)指標(biāo)，是神經(jīng)源性細(xì)胞分泌的一種蛋白酶[19]。NSE水平與小細(xì)胞肺癌病情和預(yù)后明顯相關(guān)，且其血清水平越高說明患者預(yù)后越差[20]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后CEA、CA199和NSE水平低于對(duì)照組，說明中西醫(yī)結(jié)合治療可降低CEA、CA199和NSE水平。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者近期療效明顯，且可改善患者血清腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞免疫功能，提高患者生命質(zhì)量，降低不良反應(yīng)。但本研究相對(duì)還存在不足，納入研究對(duì)象相對(duì)較少，觀察療程較短，因此，還需在后續(xù)研究中增加納入研究對(duì)象，延長觀察療效，進(jìn)一步深入研究，提供可靠參考價(jià)值。