不同劑量小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺增生病臨床療效研究

肖 飛 丁全如 裴學(xué)軍 方 洋 張學(xué)斌 趙 剛

(1 健民藥業(yè)集團藥物研究院，武漢，430052； 2 中國中藥協(xié)會中藥藥物經(jīng)濟學(xué)專業(yè)委員會，北京，100101)

眾所周知，藥物應(yīng)用劑量與所取得的臨床療效密切相關(guān)。有些藥物的療效在一定范圍內(nèi)隨著劑量的增加而增強[1-2]，當(dāng)然，并非藥物劑量越大所取得療效越好，不同劑量阿司匹林所取得的防治療效已有大量文獻予以論證[3-4]，甚至有的藥物隨著劑量的增加，其不良反應(yīng)則隨之顯現(xiàn)[5-6]；而有些藥物劑量增加在取得更優(yōu)療效的同時不良反應(yīng)卻未增加[7-8]。因此，明確藥物用法用量對于臨床合理用藥、安全用藥具有重要的意義。

小金膠囊(0.35 g/粒)是在經(jīng)典名方小金丹的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代制劑技術(shù)而開發(fā)的中藥品種，廣泛用于治療癭瘤(甲狀腺結(jié)節(jié))、乳癖(乳腺增生病)、瘰疬、乳巖、多發(fā)性膿腫等。因該品種說明書中標(biāo)注的用法用量較為寬泛(3～7粒/次，2次/d)，臨床實際每次從1～7粒均有應(yīng)用，對于不同疾病所采用的用法用量亦不相同。故本研究將針對甲狀腺結(jié)節(jié)及乳腺增生患者，采用前瞻性真實世界研究方法，搜集并分析小金膠囊不同劑量之間的療效差異，為臨床用量提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2016年8月全國各地三級乙等以上醫(yī)院15家參與本研究，包括中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、山東省中醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、上海市中醫(yī)院、武漢市中醫(yī)院、華北石油管理局總醫(yī)院、北京華信醫(yī)院等8家三級甲等醫(yī)院。研究共納入患者851例，其中甲狀腺結(jié)節(jié)患者353例，乳腺增生病患者498例。

由于該項研究與另一對照藥同時開展，且患者基線指標(biāo)存在實驗組對照度不均衡的情況，故通過尋找特征變量，對患者進行了分層分析。其中，甲狀腺結(jié)節(jié)患者根據(jù)性別、年齡和吸煙量因素等重要變量分為3個分層。見表1。乳腺增生病患者根據(jù)年齡和生育次數(shù)因素等重要變量分為4個分層。見表2。

表1 353例甲狀腺結(jié)節(jié)患者研究分層情況

表2 498例乳腺增生病患者研究分層情況

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 甲狀腺結(jié)節(jié) 1)符合《中國甲狀腺疾病診治指南》中甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)甲狀腺功能正常；3)年齡18～75歲。

1.2.2 乳腺增生病 1)符合中華中醫(yī)外科學(xué)會乳腺病專業(yè)委員會第八次會議通過的“乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)”；2)年齡18～65歲女性；3)服用觀察藥品時間不少于1個月經(jīng)周期。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 甲狀腺結(jié)節(jié) 1)懷疑甲狀腺癌，需做針吸涂片細胞學(xué)檢查者；2)正在或曾經(jīng)接受TSH抑制治療者；3)男性甲狀腺結(jié)節(jié)中有分化性甲狀腺癌、雙側(cè)髓樣甲狀腺癌家族史者；4)正在或曾經(jīng)接受指服用治療甲狀腺結(jié)節(jié)或乳腺增生的中成藥、傳統(tǒng)中藥或保健食品者。

1.3.2 乳腺增生病 1)外生理性乳痛及妊娠期、哺乳期藥物引起的乳腺異常；2)疑惡性病變者，或經(jīng)鉬靶X線、活檢、病理檢查除外惡性腫瘤；3)月經(jīng)不調(diào)以月經(jīng)周期不確定為表現(xiàn)者；4)治療時間有1個月經(jīng)周期，但是沒有嚴(yán)格按照說明書用藥者。

1.4 研究方法 采用流行病學(xué)前瞻性真實世界研究方法，從研究前統(tǒng)一約定的同一時點開始，在樣本醫(yī)院中，研究者選擇小金膠囊治療且符合入排標(biāo)準(zhǔn)的甲狀腺結(jié)節(jié)或乳腺增生病患者，以周為單位競爭性入組，每周末統(tǒng)計并通知各醫(yī)院截至當(dāng)時的納入情況。計劃共納入甲狀腺結(jié)節(jié)病例300例(進行6個月的隨訪調(diào)查)，乳腺增生病例500例(進行3個月的隨訪調(diào)查)。所有患者均使用小金膠囊(健民藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10970132)治療，詳細記錄用法用量。調(diào)查從納入開始，采用調(diào)查表的方式，收集患者每次服用藥物粒數(shù)及最終獲得的療效數(shù)據(jù)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 甲狀腺結(jié)節(jié) 主要考察2個療效指標(biāo)：1)中醫(yī)證候療效：有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，積分減少≥30%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善或加重，積分減少<30%；其中，積分減少=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%；2)結(jié)節(jié)縮小療效：有效：結(jié)節(jié)體積縮小≥30%；無效：結(jié)節(jié)體積縮小<30%。

1.5.2 乳腺增生病 主要考察2個療效指標(biāo)：1)乳房疼痛癥狀(根據(jù)觸壓痛、自發(fā)痛情況分為4級)；2)增生體積縮小療效(根據(jù)增生腫塊最大直徑分為3級)。2種療效指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)均為：有效：改善率≥30%；無效：改善率<30%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS 9.3統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。分類指標(biāo)的描述使用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)進行統(tǒng)計描述。資料符合正態(tài)分布，采用參數(shù)檢驗；資料不符合正態(tài)分布且經(jīng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換仍不符合參數(shù)檢驗要求者，采用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 小金膠囊不同用量病例數(shù)分析 353例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，每次不同服用量大部分集中于3粒/次和4粒/次，其次為2粒/次和6粒/次。見表3。498例乳腺增生病的病例數(shù)患者，每次不同服用量病例數(shù)大部分集中于3粒/次和4粒/次。見表4。

表3 甲狀腺結(jié)節(jié)患者各分層小金膠囊不同服用量病例數(shù)(例)

表4 乳腺增生病患者各分層小金膠囊不同服用量病例數(shù)(例)

2.2 不同分層不同劑量小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)臨床療效

2.2.1 中醫(yī)證候療效 甲狀腺結(jié)節(jié)患者，分層1和分層2不同劑量小金膠囊中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其中，分層1用量為6粒/次時有效率為100%，其次為4粒/次，有效率94.7%；分層2用量為5粒/次、6粒/次時有效率均為100%，其次為4粒/次，有效率90.3%；分層3用量為5粒/次、6粒/次時有效率均為100%，其次為4粒/次，有效率88.9%。分析結(jié)果同時顯示，多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)病例應(yīng)用小金膠囊3粒/次和4粒/次治療。見表5。

2.2.2 結(jié)節(jié)縮小療效 甲狀腺結(jié)節(jié)患者，分層1不同劑量小金膠囊結(jié)節(jié)縮小療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，用量為6粒/次時有效率66.7%，4粒/次有效率61.1%。分層2和分層3不同劑量藥物結(jié)節(jié)縮小療效之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。從絕對值上可見，服用4粒/次取得的療效最好(分層2有效率77.4%，分層3有效率87.5%)。

2.3 不同分層不同劑量小金膠囊治療乳腺增生病臨床療效

2.3.1 疼痛癥狀療效 乳腺增生病患者，各分層小金膠囊不同劑量疼痛癥狀療效比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，總有效率較高的用量集中在5～6粒/次，其中分層2、分層3、分層4中用量5～6粒/次有效率均為100%，4粒/次有效率為85%以上。見表7。

2.3.2 增生縮小療效 各分層不同劑量小金膠囊療效間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表8。

2.4 不同劑量小金膠囊不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有病例均未見藥物不良事件及不良反應(yīng)。

表5 不同劑量小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)有效病例數(shù)分布[n=353，例(%)]

表6 不同劑量小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)的結(jié)節(jié)縮小有效病例數(shù)分布[n=353，例(%)]

表7 不同劑量小金膠囊治療乳腺增生病疼痛癥狀有效病例數(shù)分布[n=498，例(%)]

表8 不同劑量小金膠囊治療乳腺增生病增生體積縮小有效病例數(shù)分布[n=498，例(%)]

3 討論

小金膠囊處方源于清代經(jīng)典名方，適合外科疽證的治療，適應(yīng)證較為廣泛。本研究主要針對目前臨床上應(yīng)用較多的甲狀腺結(jié)節(jié)和乳腺增生2種疾病的療效進行分析[9]。本研究通過流行病學(xué)前瞻性真實世界研究方式搜集病例，對臨床實際用法用量的病例數(shù)進行統(tǒng)計，獲得不同劑量小金膠囊(0.35 g/粒)的療效情況。

分析結(jié)果可見，綜合中醫(yī)證候評價療效和結(jié)節(jié)縮小療效，小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)時，對于18～47歲無吸煙史的女性患者，用量為6粒/次療效最好，綜合經(jīng)濟性角度考慮，用量為4粒/次較好，且療效明顯優(yōu)于用量為3粒/次；47～65歲吸煙量在每日不超過5支的女性患者，用量為4粒/次的療效較好，明顯優(yōu)于用量為3粒/次的；21～65歲吸煙量在每日超過5支的男性患者，用量為4粒/次的療效較好，尤其是結(jié)節(jié)縮小療效明顯優(yōu)于用量為3粒/次。

乳腺增生病患者因分層1患者5粒以上/次病例數(shù)較少，5粒/次的乳房疼痛療效低于4粒/次的結(jié)果不具統(tǒng)計學(xué)意義，各分層總體上看，小金膠囊4粒/次的服用量取得超過85%的治療乳房疼痛有效率，而3粒/次有效率僅為46%～66%，明顯低于4粒/次的療效。增生體積縮小療效總有效率較高者散在于各劑量中，并未表現(xiàn)出趨勢。除病例數(shù)較少的劑量組，從絕對值上分析可見，用量為4粒/次取得的增生體積縮小療效較好，明顯優(yōu)于用量為3粒/次的療效。

綜上所述，小金膠囊(0.35 g/粒)不論用于甲狀腺結(jié)節(jié)還是乳腺增生病的治療，服用量采用4粒/次可取得較好療效，且相對較為經(jīng)濟，在4粒/次基礎(chǔ)上進一步增加每次服用量可適當(dāng)增加療效，且未見不良反應(yīng)發(fā)生。