早期無藥物干預的帕金森病臨床亞型

李愛芹 馬翠紅 孟 君 陳艷紅

(承德市中心醫院神經內科，河北 承德 067000)

帕金森病是一種主要發生在中老年人的神經系統變性疾病，其典型的臨床表現主要為運動癥狀和非運動癥狀〔1〕。不同的患者在起病年齡、病程、臨床表現、疾病進展、藥物治療等方面具有顯著差異，即臨床異質性〔2〕，提示帕金森病存在不同的臨床亞型〔3〕。最初對帕金森病亞型的研究主要根據臨床運動癥狀分為震顫型(TD)、僵直-少動型、姿勢步態異常(PIGD)型〔4〕。根據起病年齡分為青少年起病型、年輕起病型、起病較晚型〔5〕。上述研究主觀性強，未包含病程、非運動癥狀、疾病進展等重要因素，不能全面反映疾病的特征，因此自1999年開始，聚類分析方法被應用到帕金森病亞型的研究中。Graham等〔6〕研究將帕金森病分為3個亞型：運動癥狀型、運動癥狀合并認知障礙型、快速進展型(RPD)。Lewis等〔7，8〕研究分為4個亞型：年輕起病型、TD、非震顫合并認知障礙及輕度抑郁型、疾病快速進展型。Stephanie等〔9〕研究分4個亞型：臨床癥狀都表現較輕型、嚴重的運動并發癥型、以非運動癥狀為主型伴運動并發癥輕型、所用臨床表現嚴重型；盡管入組人群不同，納入變量不同，Reijnders等〔10〕與Liu等〔11〕得到了與Lewis等〔7，8〕相似的結果。

目前所有研究納入帕金森病患者均服用抗帕金森病藥物，而藥物能夠顯著干擾疾病的臨床表現，如左旋多巴可改善運動遲緩、震顫、僵直等運動癥狀〔12〕，多巴胺受體激動劑減輕抑郁等〔13〕，單胺氧化酶B型抑制劑延緩疾病進展等〔14〕，因此應用聚類分析方法研究早期無藥物干預的帕金森病，能更客觀真實反映帕金森病的臨床亞型〔15〕。本研究通過K-Means聚類分析方法對早期(H-Y 1～3期)無藥物干預的帕金森病進行研究，從而得到更為合理的早期帕金森病的臨床亞型。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2010年1月至2016年6月承德市中心醫院神經內科門診及住院的150例早期帕金森病患者，男90例，女60例，平均年齡(60.59±10.55)歲，起病年齡(58.82±10.58)歲，病程(1.77±1.45)年，H-Y分期1.5(1.0～2.0)，震顫得分(0.45±0.35)分，強直(0.66±0.55)分，運動遲緩(0.74±0.47)分，PIGD(0.48±0.40)分，幻覺(0.20±0.41)分，淡漠(0.36±0.61)分，抑郁(11.88±9.83)分，認知(5.32±3.55)分。均符合1997年英國帕金森病協會腦庫的診斷標準，診斷時年齡>35歲，病程≤5年，H-Y分期1～3期，未使用任何抗帕金森病藥物，并排除家族性帕金森病和其他原因(如腦血管病、毒物、一氧化碳中毒、腦炎、藥物等)引起的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征，排除精神疾病或精神藥物使用史，排除嚴重的系統性慢性疾病影響臨床評估者。所有受試者的臨床診斷由兩名神經內科高年資主治醫師確定，臨床信息由神經內科醫師評估。所有受試者簽署知情同意書。患者分為非震顫型(NTD)、RPD及TD，3組特征見表1。

1.2運動癥狀 采用UPDRS Ⅲ(UPDRS)〔14〕評估受試者的運動體征，其中以UPDRS第三部分第20項(靜止性震顫)和第21項(手的運動性或姿勢性震顫)作為震顫評分，第22項(頸部和肢體強直)作為肌僵直評分，第23(手指運動)、24(手的運動)、25(手的快速交替運動)、26(腿的靈活性)及31項(身體的動作緩慢和動作減少)為運動遲緩評分，第27(從有扶手的椅子上起立)、28(姿勢)、29(步態)及30項(姿勢穩定性)為PIGD評分〔15〕。震顫得分等于第16、20、21項總分和除以8(包含在其中的數目)，僵直得分等于第22項除以5，運動遲緩得分等于第23、24、25、26、31項總分除以9，PIGD得分等于第27、28、29、30項得分除以4，非震顫得分等于第5、7、12～15、18、19、21～31項總分和除以26。運動亞型由震顫得分除以非震顫得分計算。

1.3疾病進展 疾病總進展等于UPDRSⅠ～Ⅲ總分/病程；運動進展等于UPDRSⅢ總分/病程；日常生活能力(ADL)進展等于UPDRSⅡ總分/病程。

1.4非運動癥狀 淡漠得分來源于UPDRSⅠ第4項，幻覺來源于UPDRSⅠ第2項得分，得分≥2分提示存在幻覺。通過抑郁自評量表(CES-D)評價抑郁，<10分無抑郁癥狀；≥10提示存在抑郁癥狀。通過ADAS-cog得分評價認知。

1.5納入聚類分析中變量 納入聚類分析中的變量包括運動變量(震顫：UPDRS第20、21項的均分，強直：UPDRS第22項的均分，運動遲緩：UPDRS第23、24、25、26、31的均分，PIGD：UPDRS第27、28、29、30的均分)，非運動變量(淡漠：UPDRS第4項得分，幻覺：UPDRS第2項得分，抑郁：CES-D得分，認知：ADAS-cog得分)，疾病進展(疾病總進展：UPDRSⅠ～Ⅲ總分/病程，運動進展：UPDRSⅢ總分/病程，ADL進展：UPDRSⅡ總分/病程)。

1.6運動亞型 根據既往研究〔16〕，以震顫得分/非震顫得分比值劃分運動亞型，比值≥1.5定義為TD，≤1.0定義為PIGD，1.0～1.5定義為中間型。

1.7統計方法 對聚類變量進行標準化校正(Zscores)，經驗性選用3、4、5類，用K-means方法進行聚類，對聚類結果應用pseudo F-statistic〔17〕方法計算最佳聚類數。計量資料采用Kolmogorov-Sminmov進行正態分布檢驗，符合正態分布采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，非正態分布的采用Kruskal-Wallis檢驗，組間兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1聚類數為5的特征 第1組(n=29)：起病年齡最小〔(57.90±10.79)歲〕，但有淡漠表現〔(1.24±0.65)分〕，疾病總進展、運動進展、ADL進展分別為(23.07±12.04)、(13.84±7.49)、(6.60±3.83)分/年，疾病進展較慢；第2組(n=9)：疾病進展最快，疾病總進展、運動進展、ADL進展分別為(72.00±19.54)、(48.66±12.30)、(19.32±6.62)分/年，該組病程最短，病程0.4(0.3～0.5年)；第3組(n=8)：起病年齡最大〔(65.13±12.39)歲〕，PIGD得分最高〔(0.99±0.59)分〕，震顫/非震顫比值最低(0.70±0.47)，認知障礙最重，疾病進展較快；第4組(n=84)：震顫/非震顫比值最高(2.15±2.65)，所有臨床運動癥狀、非運動癥狀得分最低，疾病進展最慢，疾病總進展、運動進展、ADL進展分別為(13.32±9.01)、(8.84±6.55)、(3.98±3.04)分/年；第5組(n=20)：強直、運動遲緩得分最高，分別為(1.48±0.68)、(1.42±0.46)分/年，疾病進展較快。

表1 3分類聚類特征

2.2聚類數為4的特征 第1組(n=32)：僵直、運動遲緩得分最高，為(1.16±0.71)、(1.24±0.51)分，震顫/非震顫比值0.92；第2組(n=103)：震顫/非震顫比值最高(1.98±2.51)，所有臨床運動癥狀、非運動癥狀得分最低，疾病進展最慢，疾病總進展、運動進展、ADL進展分別為(13.98±8.98)、(9.13±6.40)、(4.06±2.97)分/年；第3組(n=8)：疾病進展最快，疾病總進展、運動進展、ADL進展分別為(73.27±19.00)、(49.69±14.82)、(19.42±2.75)分/年，病程最短，為0.4 (0.3～0.5)年；第4組(n=7)：PIGD得分最高〔(0.86±0.60 )分〕，震顫/非震顫比值最低(0.82±0.46)，ADAS-cog得分(16.16±4.17)分，與第1組比較，除了認知障礙差異有統計學意義(P<0.001)，其他臨床特征差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3聚類數為3特征 第1組(n=37)，震顫/非震顫得分最低(<1.0)，認知障礙突出，疾病進展居中，因此命名為NTD；第2組(n=10)，病程最短，疾病進展最快，命名為RPD；第3組(n=103)，震顫/非震顫得分最高(>1.5)，非運動癥狀最輕，疾病進展最慢，命名為TD。臨床特征見表1。

2.4最佳聚類數確定及3種聚類數之間一致性 采用pseudo F-statistic中Variance Ratio Criterion (VRC)〔17〕計算ω值，最小值為最佳聚類數，根據計算3分類為最佳聚類數。61.6%的患者在3、4、5分類中被分到相同的亞型，93.6%的患者在3、4分類中被分到相同的亞型，見圖1。

圖1 聚類數分別選取5、4、3時帕金森病患者在各亞型中分布

3 討 論

帕金森病是一種異質性疾病。本文通過VRC方法得到最佳聚類亞型為3，即NTD、RPD、TD作為早期無藥物干預的帕金森病的最佳臨床亞型。由于本研究入組人群為無藥物干預的早期帕金森病患者，研究納入聚類變量不完全相同，變量的評估方法不完全相同，本研究與以往的研究結果不完全一致〔2～11〕，以往的研究發現TD/NTD得分最高、疾病進展最慢，疾病快速進展型疾病進展最快、起病年齡最晚，NTD以震顫/非震顫得分最低，疾病進展居中，非運動癥狀突出，與本研究結果高度一致〔7，8，11〕。但由于以往的研究患者均服用抗帕金森病藥物，雖然一些研究進行了左旋多巴的等計量換算(LED)，但不同的抗帕金森病藥物對疾病的作用不同，仍然不能準確反映疾病的全面特征。以往的研究中，各亞型在帕金森病分項得分如震顫、運動遲緩沒有發現顯著差異，本研究提示不僅僅是震顫/非震顫比值在亞型研究中具有重要作用，帕金森病的四大運動主征在亞型劃分中也同樣重要。之前研究中，有一類亞型被命名為年輕起病型〔7，8，18〕，該型平均起病年齡在41.6～45.4歲，運動并發癥較多，由于本研究入組受試者平均起病年齡58.82歲，并未發現該亞型，這可能與入組人群年齡相關。

過去有研究認為代表軸性癥狀的PIGD是疾病進展的標志〔19，20〕，本研究提示病程可能在疾病進展中起重要作用，而不僅僅是軸性癥狀。TD疾病進展最緩慢，與NTD比較，兩組間病程無顯著差異，但TND起病年齡較大，運動癥狀與非運動癥狀最重，因此在病程相近的患者，起病年齡較大，臨床運動及非運動癥狀重者疾病進展較快，提示起病年齡、臨床運動和非運動癥狀與疾病進展有關，這與一些研究結果一致〔7，8，11〕。

非運動癥狀是影響帕金森病患者生活質量的重要因素，研究發現，淡漠、抑郁、認知、幻覺、睡眠影響患者的生活能力。抑郁是帕金森病患者最常見的非運動癥狀，37.5%的患者存在抑郁〔21〕，研究表明，帕金森病導致的情感淡漠發生率為16.5%～42.0%〔22〕，癡呆發生率24%～31%〔23〕，由于本研究對象是早期的帕金森病患者，未發現淡漠、幻覺異常，且淡漠、幻覺僅以UPDRS量表評分作為依據，因此不能確認淡漠、幻覺在帕金森病亞型中的差異。但在抑郁方面，本研究發現RPD和NTD患者的抑郁突出。之前的研究采用簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評估受試者的認知，由于該量表較為簡單，在輕度認知障礙的篩查中敏感性差〔24〕，之前的研究未發現認知在各亞型中的差異，本研究采用了ADAS-Cog量表評估認知，該量表涉及認知領域較為廣泛，評價較為詳細，本研究發現NTD和RPD認知障礙突出。因此，起病年齡、病程、臨床運動、非運動癥狀、運動亞型、疾病進展在臨床亞型的劃分中均具有重要作用。

帕金森病不同的臨床亞型提示不同的病理生理和發病機制。病理研究發現，TD患者腦內黑質致密部腹外側和藍斑多巴胺的丟失及皮層的路易體沉積明顯少于NTD患者〔25〕，這能解釋本研究發現的TD患者無認知障礙，而NTD患者認知障礙突出。另一項研究發現存在非運動癥狀和外周植物神經損害的患者與腦內路易小體或突觸核蛋白分布一致，而不存在路易小體或突觸核蛋白病理改變的患者往往沒有非運動癥狀或較輕〔26〕。從功能上研究發現：殼核是皮質-皮質下神經環路的組成部分，主要負責運動功能，而尾狀核負責接收額葉皮層、邊緣系統和其他部位神經皮層的輸入信息，在復雜認知和行為功能方面可能起作用。利用分子影像學方法發現，NTD患者在紋狀體腹側多巴胺及葡萄糖代謝明顯下降，特別是在尾狀核和殼核前部〔27，28〕，這能解釋NTD患者以非震顫癥狀為主，非運動癥狀突出的特點。

本研究首次分析無藥物干預的帕金森病的臨床亞型，采用K均值聚類分析方法，因此研究結果能更準確地揭示帕金森病的臨床異質性，本文結果認為早期無藥物干預帕金森病最佳臨床亞型為NTD、RPD，TD。針對TD患者，疾病進展最慢，非運動癥狀少，治療上可以控制震顫為主，小劑量左旋多巴防止出現運動并發癥；NTD以運動癥狀以非震顫癥狀突出，認知、抑郁損害突出，治療上避免應用加重非運動癥狀的藥物，如鹽酸苯海索(安坦)類藥物，應用多巴胺受體激動劑改善抑郁；RPD應以延緩疾病進展為主要治療策略。

本研究仍存在以下缺陷：(1)樣本量小，尤其是RPD中10例不能充分反映疾病的特點；(2)非運動癥狀變量較少，如便秘、快速動眼睡眠行為異常(RBD)、嗅覺等帕金森早期的特異性較高的非運動癥狀未納入；(3)本研究應用CES-D作為抑郁評價，該量表作為篩查量表，不能充分說明抑郁，Liu等〔11〕使用漢密爾頓抑郁量表更為充分；(4)研究結果未進行縱向的隨訪以進一步驗證；(5)針對本研究結果為進行病理或影像學充分驗證。