慢性阻塞性肺疾病患者外周血炎癥因子及細胞外基質蛋白水平的變化

張運濤 程宏寧 符詒慧 符史鍵 張 欽 林亞發

(海口市第四人民醫院呼吸內科，海南 海口 571100)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，可進一步發展為肺心病和呼吸衰竭，其與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應有關，致殘率和病死率很高，全球40歲以上發病率已高達9%～10%〔1,2〕。有研究預計到2020年COPD將成為全球第5位影響生存時間、生活質量和經濟負擔的疾病〔3〕。COPD多發于抵抗力低下及患有基礎肺部疾病的中老年人，有研究表明，吸煙能夠顯著促進COPD的發生，吸煙人群的COPD發病率顯著高于不吸煙人群〔3～5〕。目前，關于COPD發病的具體機制尚不明確，但有研究顯示，一些有害煙霧如香煙、霧霾等能夠引發肺部異常炎癥反應，進而引發肺部細胞外基質蛋白異常積累等現象，引發肺部纖維化等病理變化〔6～9〕。為進一步明確COPD與炎癥及細胞外基質蛋白的關系，本研究觀察COPD患者外周血炎癥及細胞外基質蛋白水平的變化。

1 對象與方法

1.1研究對象 隨機選取2015年11月至2016年11月海口市第四人民醫院住院124例COPD患者(COPD組)。納入標準：①所有患者病史、體征、心電圖、胸片X線及肺功能檢查符合COPD相關診斷標準；②年齡38～65歲；③所有COPD患者按肺功能進行分級，病情處于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。排除標準：①合并腎功能不全、造血系統或內分泌等嚴重原發性疾病者；②支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核、肺癌、肺間質纖維化、肺部手術等病史；③心腦血管疾病、慢性肝病、結締組織病、惡性腫瘤、活動性肺結核及急性感染性疾病。COPD組男92例，女32例，年齡(52.7±18.6)歲，Ⅰ級42例，Ⅱ級43例，Ⅲ級39例。選擇同期健康人群115例作為對照組，男88例，女27例，年齡(50.4±20.9)歲。兩組年齡(P=0.552),性別差異無統計學意義(P=0.416)。

1.2標本采集 所有受試者于早晨8點左右，空腹采集5 ml血漿。將受試者的血漿置于抗凝管中，1 700 r/min低溫離心機下離心5 min收集血清，用于血清指標的檢測。

1.3檢測指標及方法 采用酶聯免疫吸附試驗對血清白細胞介素(IL)-1β、IL-6、纖維蛋白原(Fg)、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、層黏蛋白(LN)、透明質酸(HA)、Ⅳ型膠原(cⅣ)及腱糖蛋白(Tn)-C水平進行檢測。試劑盒購于R&D公司。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件行χ2及t檢驗。

2 結 果

2.1兩組炎癥因子水平比較 COPD患者血清IL-1β、IL-6、Fg、CRP及TNF-α水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組炎癥因子水平比較

2.2兩組細胞外基質蛋白水平比較 COPD患者血清LN、HA、cⅣ及TN-C水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3不同病情COPD患者炎癥因子水平比較 COPD患者血清IL-1β、IL-6、Fg、CRP及TNF-α水平隨COPD病情加重而顯著增加，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組細胞外基質蛋白水平比較

表3 不同病情COPD患者炎癥因子水平比較

與Ⅰ級比較:1)P<0.05；與Ⅱ級比較:2)P<0.05，下表同

2.4不同病情COPD患者細胞外基質蛋白水平比較 COPD患血清LN、HA、cⅣ及TN-C水平隨COPD病情加重而顯著增加(P<0.05)，見表4。

表4 不同病情COPD患者細胞外基質蛋白水平比較

3 討 論

COPD是一種以氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限不完全可逆且進行性加重〔10〕。近年研究發現，炎癥是COPD發生發展過程中的重要因素〔11〕。空氣中的有害氣體、顆粒或細菌容易進入肺部，這些進入肺部的氣體、顆粒或細菌能夠激活肺支氣管、肺泡及肺組織中巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等，這些激活的免疫細胞會釋放大量的炎性因子，如IL-1β、IL-6及TNF-α等，這些炎癥因子能夠進一步破壞肺部的結構、促進淋巴細胞及中性粒細胞發生炎癥反應；隨著肺內部炎癥反應的加劇，巨噬細胞和中性粒細胞會向損傷的肺組織游走，使肺內支氣管上皮細胞發生杯狀化，產生杯狀細胞，這些杯狀細胞能夠產生黏液、酶類，進一步破壞了肺內的組織間質，引發肺組織的大面積損傷〔11，12〕。

臨床研究表明在患者的肺組織中遍布參與炎性反應的各種細胞，如肺泡巨噬細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞，這些細胞使患者肺部處在高IL、TNF等炎性因子水平的狀態〔13,14〕。近年研究表明，GOPD不僅能夠損傷肺部，其還能夠降低患者全身的免疫能力，引發患者全身系統疾病〔15,16〕。我們推測該過程可能與肺部炎癥有關，肺部炎癥升高，進一步引發外周血內炎癥反應，當外周血中炎癥因子升高，當血液循環到其他器官，能夠引發其他器官的炎癥反應，進一步引發其他器官的損傷。IL-1β是一種非常重要的炎癥標志物，多種細胞如吞噬細胞、淋巴細胞等均能夠產生IL-1β。有研究發現，IL-1β能夠增加肺部多種細胞因子和細胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細胞黏附分子(VCAM)-1、E-選擇素的水平，致使嗜酸粒細胞和中性粒細胞發生炎癥募集并浸潤到支氣管黏膜〔17〕；IL-6 和TNF-α是機體內許多細胞產生的一種具有多種生物學活性的刺激因子，其在病理狀態下，其濃度升高可引起免疫性的病理損傷〔18〕；CRP是一個被認為是急性時相反應蛋白，正常情況下含量極微量，在急性創傷和感染時其血濃度急劇升高，CRP是臨床上最常用的急性時相反應指標〔19〕；Fg是凝血系統是凝血系統中的“中心”蛋白質，值得關注的是血漿Fg含量的升高與炎性因子的作用密不可分，血漿Fg水平可以反映血漿內炎癥水平〔20〕。本研究結果表明，COPD能夠顯著增加患者外周血炎癥水平。

近年研究還發現，當肺部巨噬細胞、淋巴細胞增多后，這些細胞會釋放多種細胞外基質金屬蛋白酶，降解肺泡壁的膠原纖維、LN、HA及Tn-C等幾乎所有細胞外的基質成分，參與肺氣腫的發生和發展〔21,22〕。HA是一種廣泛存在于結締組織中的大分子氨基多糖，是體內細胞外基質的重要成分，正常情況下，血清中HA水平很低；膠原纖維是最重要的細胞外基質蛋白，參與細胞的結構；LN是構成細胞間質的一種非膠原糖，與膠原一起構成基底膜的成分，其生物功能是細胞黏著于基質的介質；Tn-C是最重要的細胞外基質成分之一，在細胞外基質間以及細胞外基質-細胞間信息傳遞中發揮著重要作用〔23，24〕。本研究發現COPD患者外周血中LN、HA、cⅣ及Tn-C水平顯著高于健康受試者血漿水平，且隨COPD病情加重而顯著增加。這可能是肺部被降解的細胞外基質蛋白進入外周血，且隨著病情惡化降解加劇而引起的。