血尿酸水平與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性

任 浩 王 琳 劉 宵 高燕軍

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

腦白質(zhì)病變(WMLs)又名腦白質(zhì)疏松，是腦小血管病(CSVD)的一個(gè)亞型，病理特征為髓鞘脫失，少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡及空泡化，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、癡呆、步態(tài)異常、尿失禁〔1〕。研究表明，WMLs不僅可以增加腦卒中的初發(fā)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且加速認(rèn)知功能的衰退〔2～4〕。近年來(lái)，血清尿酸水平與腦卒中、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生及預(yù)后的相關(guān)性研究頗多，然而尿酸與WMLs的研究資料有限，樣本量較小且結(jié)果存在爭(zhēng)議。本研究旨在進(jìn)一步探究尿酸與WMLs的相關(guān)性，為WMLs的防治提供臨床參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 回顧性連續(xù)納入2015年2月至2017年2月就診于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科并接受頭顱磁共振成像(MRI)檢查的住院患者738例。其中男406例，女332例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡性別不限；符合《腦小血管病的診治專家共識(shí)》制定的WMLs診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期食用高嘌呤食物者；合并急性感染、風(fēng)濕結(jié)締組織疾病、免疫性疾病、血液疾病、惡性腫瘤、存在嚴(yán)重肝腎損害者；帕金森、癡呆、顱內(nèi)腫瘤、嚴(yán)重外傷性顱腦損傷者；近期服用尼麥角林患者。

1.2一般資料 收集患者年齡、性別、病史(高血壓、糖尿病)及吸煙、飲酒史，各項(xiàng)血生化檢查作為臨床基線資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓為在未使用降壓藥的情況下，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg〔6〕；糖尿病為典型糖尿病癥狀加上隨機(jī)血糖≥11 mmol/L，或空腹血糖檢測(cè)≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L〔7〕；高尿酸血癥為正常嘌呤飲食狀態(tài)下，測(cè)量尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L〔8〕。

1.3MRI檢查 所有患者接受頭顱MRI檢查，包括軸位T1加權(quán)、軸位T2加權(quán)和FLAIR成像。采用Fazekas量表〔9〕對(duì)WMLs嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，并由兩名受過(guò)神經(jīng)影像學(xué)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師盲法單獨(dú)做出診斷。根據(jù)WMLS部位和程度分為腦室旁(P)-WMLs和深部(D)-WMLs。P-WMLs:T1加權(quán)像顯示腦室周圍白質(zhì)呈等或低信號(hào)，T2加權(quán)和FLAIR像呈高信號(hào)影。0分：無(wú)病變；1分：帽狀或鉛筆線樣薄層改變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。D-WMLs：T1加權(quán)像顯示皮質(zhì)下白質(zhì)呈低或等信號(hào)病灶，T2加權(quán)和FLAIR呈現(xiàn)高信號(hào)影。0分：無(wú)病變；1分：點(diǎn)狀病灶；2分：病灶開(kāi)始融合；3分：病灶大面積融合。分別按P-WMLs和D-MLs病變嚴(yán)重程度分組：0～1分為輕度、2分為中度，3分為重度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行單因素方差分析、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及有序多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1患者基線資料比較 P-WMLs輕度組407例，中度組87例，重度組244例；D-WMLs輕度組408例，中度組257例，重度組73例。P-WMLs 3組空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平、糖尿病史、吸煙史及飲酒史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中、重度組年齡、尿酸水平、男性比例、高血壓史比例、高尿酸血癥比例均顯著高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。D-WMLs 3組空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C水平、糖尿病史及飲酒史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中度組吸煙史與輕度組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)；中、重度組年齡、尿酸水平、男性比例、高血壓病史比例、高尿酸血癥比例顯著高于輕度組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同P-WMLs、D-WMLS嚴(yán)重程度患者基線資料比較

與輕度組比較：1)P<0.05

2.2WMLs嚴(yán)重程度Logistic回歸分析 多因素有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、年齡、尿酸、高血壓史及高尿酸血癥是P-WMLs嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表2；年齡、尿酸、高血壓史及高尿酸血癥是D-WMLs嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 P-WMLs嚴(yán)重程度的多因素有序Logistic回歸分析

表3 D-WMLs嚴(yán)重程度的多因素有序Logistic回歸分析

2.3P-WMLs嚴(yán)重程度性別亞組Logistic回歸分析 多因素有序Logistic回歸分析顯示,尿酸、年齡、總膽固醇、高血壓史及高尿酸血癥是男性P-WMLs嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；尿酸、年齡、高血壓史及高尿酸血癥是女性P-WMLs嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 P-WMLs嚴(yán)重程度性別亞組Logistic回歸分析

3 討 論

CSVD作為與年齡和高血壓相關(guān)的腦卒中及癡呆的主要驅(qū)動(dòng)者，引起了眾多神經(jīng)科學(xué)研究者的重視〔10〕。在西方國(guó)家，CSVD約占所有缺血性腦卒中病因的25%；在我國(guó)，腔隙性腦梗死占所有缺血性腦卒中類型的46%，因此早期發(fā)現(xiàn)和早期處理CSVD的危險(xiǎn)因素尤為重要〔11〕。CSVD典型的影像學(xué)表現(xiàn)為T(mén)2加權(quán)像的WMLs、腔隙性腦梗死、微出血及血管周圍間隙擴(kuò)大，其中WMLs是最常見(jiàn)和最早出現(xiàn)的腦組織變化征象〔10〕。

研究顯示，WMLs與認(rèn)知功能下降、執(zhí)行能力減退、情感障礙有關(guān)〔12〕。WMLs的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且預(yù)防較差，影響其發(fā)病的危險(xiǎn)因素眾多。高尿酸水平作為動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被廣泛認(rèn)知，且與腦卒中不良結(jié)局相關(guān)〔13〕。本研究結(jié)果表明，尿酸水平是WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果相同〔14，15〕,但研究并未按照WMLs部位進(jìn)行劃分討論。而Shih等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平只與男性D-WMLs有關(guān)，與女性D-WMLs無(wú)關(guān)，且與男、女P-WMLs無(wú)關(guān)。近期研究顯示，高尿酸水平是女性P-WMLs嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔17〕，而研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平是中重度D-WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔18〕。P-WMLs與D-WMLs不僅發(fā)病部位不同且臨床表現(xiàn)存在差異，P-WMLs與認(rèn)知功能下降相關(guān)，而D-WMLs與情緒異常有關(guān)〔19〕。腦小動(dòng)脈粥樣硬化可引起D-WMLs，而高尿酸水平可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少一氧化氮合酶的合成，導(dǎo)致腦小動(dòng)脈粥樣硬化，表明尿酸與D-WMLs的存在相關(guān)〔19，20〕。高尿酸水平是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而P-WMLs與認(rèn)知功能改變相關(guān)，間接表明高尿酸水平與P-WMLs有關(guān)〔21〕。此外，P-WMLs還與執(zhí)行能力下降、語(yǔ)言流暢性降低有關(guān)，高尿酸水平又是前者功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步表明尿酸與P-WMLs的相關(guān)性〔22〕。由此可見(jiàn)，高尿酸水平與WMLs相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果表明，年齡、高血壓史、尿酸水平、高尿酸血癥是WMLs嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡加重WMLs的可能機(jī)制為：供應(yīng)腦白質(zhì)的穿支動(dòng)脈等動(dòng)脈為終末血管，小動(dòng)脈間缺少吻合支，隨著年齡增長(zhǎng)，小動(dòng)脈發(fā)生透明變性，導(dǎo)致白質(zhì)血流灌注不足，出現(xiàn)脫髓鞘改變。高血壓導(dǎo)致WMLs可能機(jī)制為：高血壓導(dǎo)致血管內(nèi)膜的破潰，使得內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，并伴有纖維組織增生，出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，腦血流自主調(diào)節(jié)功能受損，導(dǎo)致腦白質(zhì)慢性缺血，出現(xiàn)脫髓鞘改變。尿酸加重WMLs可能機(jī)制為：①高尿酸水平通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致一氧化氮合成減少，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生；②高尿酸水平還可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，致使血管平滑肌收縮，導(dǎo)致高血壓；③高血壓的發(fā)生導(dǎo)致血腦屏障閉鎖小帶蛋白-1和緊密連接蛋白的分泌減少，使得血腦屏障緊密連接被破壞，通透性增強(qiáng)，造成血液漏出到血管周圍組織和腦實(shí)質(zhì)中，此外，漏出的血液還會(huì)對(duì)缺血的髓鞘和軸突產(chǎn)生二次傷害，還可激發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，最終引起WMLs的發(fā)生〔23，24〕。此外，P-WMLs男女亞組分析顯示，高膽固醇水平與男性P-WMLs有關(guān)，可能機(jī)制為高膽固醇水平引起腦血流動(dòng)力學(xué)不足，促使P-WMLs的發(fā)生。綜上，血尿酸水平與WMLs病變程度呈正相關(guān)，為WMLs的防控和診治提供了臨床依據(jù)。