錯配修復基因hMSH2與原發性肝癌的關系

韓亞男 華北理工大學公共衛生學院 河北唐山 063000

劉曉剛 河北省唐山市工人醫院 河北唐山 063000

劉 英 華北理工大學附屬醫院 河北唐山 063000

錯配修復(mismatch repair, MMR)基因是在遺傳性非息肉性大腸癌中分離到的一組遺傳易感基因，該系統任一基因突變，都會導致細胞錯配修復功能缺陷，進而容易發生腫瘤。原發性肝癌簡稱肝癌，是一種由遺傳與環境因素共同作用而引起的復雜性疾病?；蚪M不穩定是肝癌發生的一個重要原因。錯配修復MMR在維持基因組穩定方面發揮著關鍵作用，主要修復DNA合成過程中產生的堿基-堿基錯配和插入/缺失突環，使遺傳信息的高度保真性得到保證。Fishel等于1993年分離并克隆出人類第一個MMR基因：hMSH2，其甲基化及單核苷酸多態性已逐漸成為研究熱點。研究顯示，肝癌中hMSH2突變頻率較高。本文對hMSH2基因與肝癌的關系進行闡述。

一、hMSH2的結構及功能

hMSH2基因存在于人類染色體2p1-p22，含有16個外顯子。其中最短的為第11個外顯子，只有98bp；而最長的為第7個外顯子，有279bp，基因組DNA全長約73kb，此基因與細菌的Mut S同源。其cDNA與酵母蛋白相應區域的一致性為85%，全長3111bp，含開放閱讀框架2727bp，編碼含有909個氨基酸的蛋白質。hMSH2基因移碼突變或缺失突變所占比例較大，突變產生截短蛋白，但無明顯熱點。實驗證實，hMSH2蛋白能特異結合DNA雙鏈中G-T和A-C的錯配，并能與（CA）n及含14個堿基的插入-缺失突環進行結合。hMSH2基因主要通過與hMSH6形成hMut Sα二聚體復合物，并結合hMut Lα發揮識別錯配位點的功能。

二、hMSH2基因啟動子區甲基化

一些環境致癌物如烷化劑、微生物等損傷細胞，使MMR基因啟動子區CpG島甲基化，阻止轉錄因子與啟動子作用，從而阻抑基因轉錄過程。張翠娟等的研究顯示，在肝癌標本中，hMSH2基因啟動子CpG島甲基化陽性率較高，可達68.4%，是肝癌發生發展中一個常見的早期基因改變，可能是導致肝癌易感性增加的原因。

三、hMSH2基因單核苷酸多態性

單個堿基的轉換、顛換、插入和缺失等被稱為基因多態性。人類90%以上遺傳信息上的本質表現是由遺傳基因多態性所引起的。一旦發生即為永久性的改變，可以導致細胞錯配修復功能缺陷，致使MMR系統不能修復錯配的堿基和插入/缺失環。王志剛對hMSH2基因rs2303428、rs4952887和rs2059520三個位點進行研究，結果顯示在肝癌發生發展中，rs2303428多態性與腫瘤家族史及HBsAg陽性間存在交互作用，而rs4952887和rs2059520之間無交互作用。2016年，Feng Li等的報道表明，hMSH2基因編碼的蛋白功能障礙影響了錯配修復的活性。

四、發展前景

目前，國內外廣泛研究了肝癌的發病原因、癌病機理和易感性，并普遍意識到hMSH2基因與肝癌的密切聯系。但目前對hMSH2的研究僅僅停留在甲基化、基因型、單倍型頻率的分布差異上，這雖然為兩者的相關性提供了一些線索。但hMSH2與其它8種錯配修復基因之間的聯合作用對腫瘤發生風險是否增加還需深入探討，應對基因間或基因與環境間的交互作用做進一步的分析。