食管癌治療水平有待進一步提高

潘鋒

由中國老年醫學學會腫瘤分會、中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會、中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會等單位主辦的“胃腸腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）2018年會” 6月8至10 日在北京舉行。在會議期間舉行的食管癌/胃癌專場學術討論會上，中國抗癌協會食管癌專業委員會常委、鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科樊青霞教授接受了記者采訪，樊青霞教授說，近年來我國進展期食管癌臨床治療進展緩慢，共識少，爭議多，進一步提高我國食管癌治療水平還有待更多的探索和研究。

食管癌總體療效不佳

樊青霞教授介紹，當前，食管癌的治療方法包括手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療、姑息治療等，雖然近年來手術方法技巧不斷改善，放療設備性能不斷提高，化療及靶向新藥不斷進入臨床，但我國食管癌總體5年生存率（OS）并沒有提高。如根治性手術切除患者5年生存率低于40%，局部晚期手術患者5年生存率低于10%～20%；化療主要用于轉移性食管癌治療，5年生存率低于10%；放療總體 5年生存率僅有 0～10%，且局部復發率高達68%～88%。目前結合手術、化療、放療、靶向治療優勢的綜合治療已成為食管癌治療的最佳選擇，5年生存率已由20.9%上升至30.3%。

樊青霞教授強調，食管癌治療首先要明確組織學分型和分期。早期食管癌與中晚期食管癌的預后有著很大差別。早期食管癌的治療重點在于早診早治，能手術的可進行ER或消融食管癌根治術，不能手術可進行ER或消融治療。食管癌早診方法有X線鋇餐造影或氣鋇雙重造影、食管拉網細胞學檢查，現在電子內窺鏡在食管癌診斷中正得到越來越多的應用，電子內窺鏡檢查可直接觀察到食道癌腫，較直觀地觀察黏膜改變并能鉗取組織進行病理檢查，是食管癌的主要確診手段，早期診斷準確率可達70%～90%，食管癌早期診斷是提高食管癌療效的有效途徑。

樊青霞教授介紹，食管癌進展隱匿，很多食管癌患者到醫院就診時已是中晚期，因此目前臨床更為多見的是進展期食管癌。進展期食管癌的治療策略是以手術為主的綜合治療，可以手術的在新輔助化療后進行R0切除，觀察或再進行輔助放化療；也可在R1或R2手術切除后姑息治療或輔助放化療；沒有手術指征的患者可進行姑息性放化療或根治性化療。復發、轉移和晚期食管癌患者的治療重點是新方案和新藥治療，姑息或輔助放化療后手術，也可考慮新藥臨床試驗并應給予最佳的積極全身支持治療。

化療可使食管癌患者獲益

樊青霞教授說，目前以手術為主配合化療、放療、靶向治療、免疫治療形成了不同組合的進展期食管癌治療方案，但究竟是在手術前進行放療、化療、放化療，還是在手術后再進行放療、化療、放化療？學術界雖然有一些共識，但仍存在較多的爭議。對此，樊青霞教授分別介紹了有關研究進展。

化療在腫瘤的治療中占有十分重要的地位。在食管癌化療研究方面，Boonstra等入組169例食管鱗癌患者，新輔助化療方案為EP，結果顯示，新輔助化療提高了生存率。RTOG8911研究和OEO2研究是兩個有關食管癌的術前化療研究。RTOG8911研究納入初治食管癌患者，病理確診為食管鱗癌、腺癌、未分化癌，可手術切除，有足夠的器官功能可耐受手術及化療的330例患者。其中227例接受術前化療（順鉑+氟尿嘧啶），結果顯示，術前化療未能改善患者無病生存率（DFS）及OS，只有R0手術切除的亞組生存期顯著延長，對術前化療有反應的患者生存期最長。OEO2研究納入871例食管癌患者，其中10%的患者接受過術前放療，434例患者接受術前化療（順鉑+氟尿嘧啶），結果顯示，術前化療組的DFS和OS顯著優于單純手術組。OEO2研究還提示，術前化療的生存優勢與食管鱗癌或腺癌組織學類型無關，且達到R0切除的病人生存率優于R1/R2。

樊青霞教授介紹，關于食管癌術后化療研究，有一點是明確的，即對于食管下段腺癌患者和食管胃結合部腺癌患者，術后化療效果肯定。英國的MAGIC研究、法國的FNCLCC/FFCD研究等也都確定了圍手術期化療作為腺癌標準治療；但目前對于食管鱗癌患者術后化療效果有限。來自日本的JCOG9204研究納入初治食管癌患者、病理確診為食管鱗癌，可手術切除、有足夠的器官功能可耐受手術及化療患者共計242例，其中給予手術后化療（順鉑+氟尿嘧啶）120例，與單純手術相比食管鱗癌術后化療無明確獲益，但術后化療可提高淋巴結陽性鱗癌患者的DFS。另一項JCOG9907研究納入330例食管鱗癌患者，其中164例患者先進行化療后再行手術治療，另166例患者先進行手術后再行化療，結果顯示食管鱗癌術前化療優于術后化療，獲益主要來自Ⅱ期、T1-2和中段食管癌患者。

樊青霞教授總結道，術前化療可使食管癌患者獲益，其中腺癌患者獲益更多，對于食管鱗癌患者術前化療優于術后化療。ESMO指南認為，新輔助化療有效但不如新輔助放化療，只建議新輔助化療用于腺癌患者。基于JCOG9907研究，日本指南將新輔助化療作為局部晚期可切除食管癌的標準治療。

晚期食管癌治療策略

樊青霞教授說，局部晚期食管癌治療是目前臨床上的難點，主要治療策略包括手術、放化療和新輔助化療，各種治療方案的探索研究也比較多。

CROSS研究入組初治食管癌患者，病理確診為食管鱗癌、腺癌、未分化癌，可手術切除，有足夠的器官功能可耐受手術及化療的患者共計363例。該研究旨在了解新輔助化療同期放化療與單純手術相比，治療潛在可切除的食管癌、胃食管結合部癌（EGJ）的療效。CROSS研究長期隨訪證實新輔助化療（PTX+CBP）同期放化療+手術對食管鱗癌或食管腺癌患者有生存獲益，亞組分析顯示鱗癌患者獲益較腺癌更顯著，OS達到81.6個月。FFCD 9901研究是一項有關早期食管癌、EGJ患者是否可以從新輔助化療同期放化療獲益的研究。7年長期隨訪發現與單純手術相比，新輔助化療同期放化療+手術雖然可顯著增加疾病局部控制率和降低局部復發率，但3年生存期和R0切除均無明顯優勢且新輔助治療組顯著增加了術后死亡率，因此對于早期食管癌新輔助同步放化療并不能帶來生存獲益，且增加毒副反應。

中山大學腫瘤醫院開展的一項“術前放化療并手術治療局部晚期食管癌多中心隨機對照研究”提示，術前放化療后再進行手術可取得確切的臨床有效率和較高的完全病理緩解率，明顯降低食管癌的分期，提高了R0切除率，且安全性較高，有延長生存與無瘤生存的趨勢。2018年第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）最新報道了一項“單中心回顧性分析比較局部晚期食管癌的誘導化療”研究，該研究旨在比較CROSS方案與順鉑/氟尿嘧啶方案哪個方案更具優勢。研究提示，新輔助放化療聯合手術的三聯治療模式仍然是食管癌的標準治療方案，以CF（卡鉑+氟尿嘧啶）方案為主的治療模式優于CP（卡鉑+紫杉醇）方案，但有待進一步獲得前瞻性試驗的驗證。一般認為，食管癌新輔助放化療后65天內手術最好，可提高OS。

樊青霞教授介紹，目前頭對頭比較術前化療與術前放化療的臨床研究較少且均為腺癌，meta分析結果顯示對于食管腺癌兩種治療手段效果相似。有研究認為，術前放化療+手術組的生存優于單純放化療組。在根治性放化療+手術研究方面，一項回顧性研究收集了2000年至2010年歐洲30個治療中心接受根治性手術切除的2944例食管癌病例，篩選兩組病人進行了臨床療效和手術并發癥的比較。一組是新輔助化療+放化療聯合手術治療（NCRS），另一組是根治性放化療（dCRT）后復發再進行挽救性手術治療（SALV）。全組共有848例患者納入分析；其中SALV組308例，NCRS組540例，62.1%為Ⅲ期食管癌，60.7%為食管鱗癌，超過10%為R1或 R2切除；中位隨訪時間54.4個月。研究結果顯示，SALV組和NCRS組具有相似的3年總生存和無病生存時間，但SALV組均具有較高的吻合口瘺和切口感染發生率，住院期間死亡率和總體并發癥概率兩組無差異，兩組的整體復發率、局部區域復發、遠處復發或者多重復發率都沒有統計學差異。

放療仍存在爭議

樊青霞教授還介紹道，在食管癌放療研究方面，一項食管癌術前放療前瞻性臨床研究結果顯示，術前放射治療可以降低食管癌分期，患者生存期比單純手術治療有所提高，但也存在不同觀點，一項對術前放療的meta分析研究發現，術前放療無明確患者生存獲益。法國開展的一項多中心的前瞻性研究納入了滿足以下條件的221例患者，包括主動脈弓以下食管癌患者，病理確診為食管鱗癌，可手術切除，有足夠的器官功能可耐受手術及放療。其中119例患者為單純手術治療，102例患者術后3個月內接受放療，結果顯示，術后放療患者無明確獲益。

中國醫學科學院腫瘤醫院也開展了一項術后放療的前瞻性研究，該研究共納入495例食管癌患者，其中一組275例單純手術，另一組220例手術后3～4周給予放療。研究發現，術后放療組無明確獲益，術后放療對淋巴結陰性/陽性患者均無明確獲益；但亞組分析顯示，食管癌Ⅲ期患者手術+術后放療與單純手術組相比OS有顯著差異，但吻合口狹窄比單純手術組升高2倍，因此單純手術與術前和術后給予放療患者是否有生存獲益，仍存在爭議。

樊青霞教授說，腫瘤免疫治療近年來發展迅速，在食管癌領域展現出了令人期待的前景。《柳葉刀》曾發表研究稱，Nivolumab免疫治療在晚期食管癌中取得了較好的臨床療效，其隨機開放的Ⅲ期的正在進行之中。樊青霞教授強調，進一步提高進展期食管癌臨床治療水平還有許多科學問題有待探索。手術聯合放化療是治療進展期食管癌的標準三聯治療；術前同步放化療可提高療效，但食管癌新輔助放化療后多久再行手術治療尚無共識，有待進一步探究；PD-1/PD-L1免疫抑制劑在食管癌全程治療中的價值需進一步探索；進展期食管癌同步放化療能否進一步提高療效并替代手術治療，有待進一步評估。國內外正在開展的多個大規模食管癌Ⅲ期臨床研究和多中心研究將為指導食管癌治療臨床實踐，提高臨床診療水平提供循證醫學證據。

腫瘤復雜性超乎想象

在這次會議上，北京大學腫瘤醫院柯楊教授介紹了食管癌發生發展和分子遺傳學特征的關系。柯楊教授說腫瘤遺傳有三種形式，一是單基因遺傳病，是一種胚系遺傳，上代傳下代，為常染色體顯性遺傳，約占1%；第二是多基因遺傳易感，也是一種胚系遺傳，上代傳下代，呈現多基因、多態性，難以建立基因型與表型因果關系；第三是腫瘤細胞后天發生的遺傳改變，為體細胞突變，細胞間遺傳，涉及大量的基因。食管癌是中國最常見的高致死率惡性腫瘤之一，與歐美國家以腺癌為主不同，中國88.84%的食管癌為鱗癌。近年來隨著診斷水平的提高，一些食管罕見腫瘤如食管小細胞神經內分泌癌的發病率也出現上升趨勢。食管癌的遺傳和環境致病因素和機制尚不明確，基因組研究數量有限且多關注腫瘤間異質性。

柯楊教授還分享了她帶領的課題組完成的兩項食管癌遺傳學研究方面的進展。第一項研究是進行了81對食管癌組織與自身血DNA對照，以了解基因突變規律及初步了解腫瘤異質性。研究發現，81個食管癌樣本共存在12 047個突變，錯義突變占主要類型，81個樣本基因突變的數從5到532個不等，平均每個樣本的體細胞突變為148.7個，基因拷貝數改變十分分散，從0到0.99， 66.3%大于0.5，拷貝數改變的主要規律是雜合性缺失和擴增為主，缺失的主要是抑癌基因，擴增的是癌基因。這一研究還同時發現存在大量巨大的結構編碼基因和多克隆進化現象。

1976年Peter Nowell提出腫瘤內異質性和克隆進化假說，認為長期的遺傳不穩定和遺傳漂移導致了腫瘤內部異質性，依從達爾文選擇壓力原則，有些細胞群體在選擇壓力下缺乏適應能力而被淘汰，那些保留下來的細胞克隆具有生長優勢，因而可以獲得擴增。腫瘤內異質性是指同一個體內部腫瘤不同空間位置或時間順序，包括原發、轉移、復發內部及相互之間的基因型或突變譜的不同。由于腫瘤個體間存在很高的異質性，使得相當一部分病人對特定治療不敏感。腫瘤個體內部的異質性，腫瘤發展過程中不同細胞出現的亞克隆進化，可導致有效治療僅僅只能維持一段時間或僅對原發腫瘤有效，但卻難以控制腫瘤的轉移和復發。

柯楊教授領銜的第二項研究是通過對12例食管癌組織多點取材了解腫瘤基因突變的異質性程度和進化規律。該研究發現食管癌突變負擔居中，突變類型以C>T為主，癌基因突變主要集中于細胞周期與凋亡通路，拷貝數變化以擴增為主，覆蓋區域包含EGFR、CCND1等基因，基因組腫瘤間腫瘤內異質性明顯。食管癌中普遍存在“區域癌化”現象，病理診斷正常的食管癌周黏膜不論與原發腫瘤距離遠近已開始積累癌相關突變，食管癌具有多克隆起源的可能。食管癌腫瘤內異質性明顯并都遵從分枝進化模式，除TP53突變見于全部病例的原發腫瘤樣本外，未發現有規律的基因突變順序。食管癌克隆進化模式復雜，克隆遷移廣泛，每個多點樣本內部可有多克隆共存（1～4個），樣本間可共有相同克隆，淋巴結轉移的克隆起源既可來自原發腫瘤中的“早期”克隆，也可源自“晚期”克隆，還可直接來源于原發腫瘤周圍的原位癌。

他還表示，腫瘤的復雜性超乎想像。腫瘤類型的差異、同一腫瘤不同個體的差異、同一腫瘤不同部位的差異、同一腫瘤同部位不同細胞的差異，多數基因功能不明，每個基因改變與臨床表型的關聯難以建立。柯楊教授建議，繼續加強對腫瘤基因改變規律研究以指導臨床靶向治療，腫瘤治療應更加綜合、更加全面，包括手術、靶向治療、化療、免疫、心理、中醫等多種綜合治療方法。

專家簡介

樊青霞，女，鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科主任醫師、教授、博士生導師。長期從事腫瘤內科工作，在食管癌、胃癌、結直腸癌等腫瘤的診治方面積累了豐富的臨床經驗。任中國抗癌協會食管癌專業委員會常委等職，參與《中國食管癌規范化診治指南》編寫，多項研究成果獲河南省科學技術獎。