血紅素加氧酶—1對膿毒癥急性腎損傷的預測價值

盧春波 張玉奇 李小悅

[摘要]目的 探討血紅素加氧酶-1（HO-1）對膿毒癥急性腎損傷（AKI）的預測價值。方法 選取2017年1月～2018年1月我院急診科收治的151例臨床診斷膿毒癥（sepsis）患者，以“KDIGO-AKI”為標準分為腎損傷組（54例）和非腎損傷組（97例），采用受試者工作特征曲線評價觀察指標的預測價值。結果 腎損傷組入科后6 h的血漿HO-1、液體正平衡量、尿素氮、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白均高于非腎損傷組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組尿量比較，差異無統計學意義（P>0.05）。入科后6 h時血漿HO-1、液體正平衡量兩者ROC曲線下面積分別為0.891、0.857。入科后6 h血漿HO-1對AKI的預測價值優于液體正平衡量。當入科后6 h血漿HO-1為1915.5 pg/ml時，敏感度和特異度分別為96.3%和72.2%。結論 入科后6 h血漿HO-1是預測AKI的良好指標。當入科后6 h血漿HO-1為1915.5 pg/ml時，敏感度和特異度分別為96.3%和72.2%。

[關鍵詞]膿毒癥；急性腎損傷；血紅素加氧酶-1；預測；液體正平衡

[中圖分類號] R692.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）7（c）-0024-03

[Abstract] Objective To explore the ability of HO-1 in predicting sepsis-induced acute kidney injury.Methods 151 patients with sepsis in our department were enrolled from January 2017 to January 2018. The patients were divided into kidney injury group（AKI group， 54 cases） and no kidney injury group （no AKI group，97 cases ）， according to the situation of acute kidney injury. Receiver operator characteristic curves were generated and the area under the curve was compared. Results HO-1， positive fluid balance， BUN， urinary β2-microglobulin， urinary microalbumin after 6 hours in AKI group were significantly higher than those in no AKI group（P<0.05）. Area under ROC of HO-1 and positive fluid balance after 6 hours were 0.891 and 0.857. With a cutoff value of 1915.5 pg/ml， HO-1 had a sensitivity of 96.3% and a specificity of 72.2%. Conclusion HO-1 is a good index to predict sepsis-induced acute kidney injury. With a cutoff value of 1915.5 pg/ml， HO-1 has a sensitivity of 96.3% and a specificity of 72.2%.

[Key words] Sepsis； Acute kidney injury； HO-1； Predict； Positive fluid balance

膿毒癥（sepsis）是急危重癥醫學領域研究的熱點[1]。膿毒癥患者不良預后與器官功能損害的個數及嚴重程度直接相關，尤其是膿毒癥急性腎損傷（AKI），與血流動力學不穩定和特異性炎癥介質釋放有關，往往導致存活率下降、住院時間延長[2]。AKI治療的關鍵是早期診斷。目前臨床常用的腎功能評價指標均存在缺陷，不利于早期診斷和治療。尋找新的生物標志物用于AKI早期診斷成為目前研究的熱點。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2017年1月～2018年1月我院急診科收治的151例膿毒癥患者資料，其中男105例，女46例；平均年齡（56.2±6.3）歲；內科疾病132例，外科疾病19例。以“KDIGO-AKI”為標準進行分組，分為腎損傷組（n=54）和非腎損傷組（n=97）。納入標準：①18周歲以上的住院患者；②合并全身炎癥反應綜合征；③受試者簽署知情同意書。排除標準（符合以下任何一項的患者將排除）：①年齡<18周歲；②慢性腎功能不全患者；③妊娠和哺乳期女性。剔除標準：①入科24 h內死亡；②資料不齊者。兩組在性別、年齡、原發病等方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2研究方法

本研究是前瞻、觀察性臨床研究。收集151例膿毒癥患者入科后6 h實驗室檢查結果，包括血漿HO-1、液體正平衡量、尿量、尿素氮、尿低分子蛋白（β2-微球蛋白、尿微量清蛋白）。比較兩組血漿HO-1、液體正平衡量、尿量、尿素氮、尿低分子蛋白的差異。通過繪制受試者工作特征曲線探討血漿HO-1、液體正平衡量、尿量、尿素氮、尿低分子蛋白對AKI的預測價值。本研究不涉及治療，經我院醫學倫理委員會審批。急性腎損傷定義：48 h內血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L）或超過基礎值的1.5倍及以上，且明確或經推斷上述情況發生在7 d內；或持續6 h尿量<0.5 ml/（kg·h）。

1.3檢測指標

檢測當日清晨空腹取血離心，HO-1采用ELISA方法檢測（試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供）。肌酐、尿素氮、尿低分子蛋白由西門子全自動生化儀檢測。

1.4統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；應用受試者工作特征曲線（ROC）對研究指標進行評價，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組觀察指標的比較

腎損傷組入科后6 h血漿HO-1、液體正平衡量、尿素氮、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白均高于非腎損傷組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組尿量比較，差異無統計學差異（P>0.05）（表2）。

2.2入科后6 h血漿HO-1、液體正平衡量對AKI的預測價值

入科后6 h的血漿HO-1、液體正平衡量兩者ROC曲線下面積分別為0.891、0.857。入科后6 h血漿HO-1對AKI的預測價值優于液體正平衡量。當入科后6 h的血漿HO-1為1915.5 pg/ml時，敏感度和特異度分別為96.3%和72.2%（表3、圖1）。

3討論

全身過度炎癥反應是膿毒癥及多器官功能障礙綜合征的重要啟動因子，而腎臟是重要的靶器官之一。文獻報道，AKI發病率高達20%，與血流動力學不穩定導致腎灌注不良、特異性炎癥介質的釋放直接相關[3]。AKI一直以來都是急危重癥醫學研究的熱點，原因在于：膿毒癥患者不良預后與器官功能損害的個數及嚴重程度直接相關，尤其是AKI；AKI治療的關鍵在于早期診斷和預警，而目前臨床常用的腎功能評價指標存在明顯缺陷；與腎部分切除術后AKI患者病理生理學機制不同，AKI有可能完全恢復[4-5]。尋找新的生物標志物用于AKI早期診斷成為目前研究的熱點。

目前臨床常用的腎功能評價指標包括肌酐、尿量和尿素氮，存在明顯缺陷：肌酐升高時腎小球濾過率下降往往已超過50%[6-7]，不利于早期診斷；在腎損傷早期，尿量與腎功能之間關系沒有大宗循證醫學證據證實；尿素氮受營養狀態和高分解代謝影響較大，而膿毒癥患者普遍存在高分解代謝。AKI的機制主要是缺血再灌注損傷，表現為內皮細胞損傷，內皮素和一氧化氮產生增加，引起血管強烈收縮、微循環淤滯和中性粒細胞浸潤；活化的中性粒細胞、巨噬細胞產生一系列炎癥介質（如TNF-α、IL-8、IL-18、MCP-1等）和活性氧，進一步加重腎損傷。因此，探索氧化應激過程中的產物可能是早期診斷AKI的關鍵[8-9]。

血紅素加氧酶（Heine Oxygenase，HO）是重要的生物調節物質，是血紅素代謝途徑中的起始酶和限速酶，通過抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，維持應激狀態下細胞的穩定性[10-11]。HO-1是血紅素加氧酶的可誘導形式，亦稱熱休克蛋白32（HSP32），在血紅素、氧化劑、細胞因子、低氧、高氧、氧自由基和一氧化氮等作用下生成增加。HO-1通過降解有毒物質血紅素和增加一氧化碳、膽綠素及鐵離子的生成發揮細胞保護作用[12-13]。近年來大量基礎和臨床研究證明，HO-1基因作為體內保護基因，與疾病的關系已成為新的研究熱點[14-15]。

HO-1與AKI之間的關系正越來越受到重視。動物實驗證實，腎移植后急性腎臟排斥反應中，巨噬細胞內的HO-1表達增強。感染誘導的AKI病理生理過程與腎移植后急性腎臟排斥反應類似[16-17]。既往研究證實，HO-1可能通過抗炎、抑制氮化應激、抗凋亡和擴張腎臟血管發揮保護腎功能的作用，具有潛在的臨床應用價值[18-19]。

本研究中，入科后6 h血漿HO-1、液體正平衡量兩者ROC曲線下面積分別為0.891、0.857。入科后6 h的血漿HO-1對AKI的預測價值優于液體正平衡量。當入科后6 h的血漿HO-1為1915.5 pg/ml時，敏感度和特異度分別為96.3%和72.2%。本研究結果提示，入科后6 h的血漿HO-1是預測AKI的良好指標；入科后6 h血漿HO-1敏感度較高，可作為AKI的篩查指標。

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（收稿日期：2018-04-17 本文編輯：崔建中）