慢性腎臟病患者血清成纖維細胞生長因子23水平及其與冠狀動脈鈣化的關聯研究

段培林，張愛枝

(內蒙古醫科大學附屬醫院重癥醫學科，呼和浩特 010059)

冠狀動脈狹窄、冠狀動脈粥樣硬化是冠心病的基本病變，冠狀動脈鈣化量與冠狀動脈狹窄及粥樣硬化的發生密切相關。慢性腎臟疾病(CKD)患者逐年增多，臨床中許多CKD患者在進入透析階段前已出現冠狀動脈鈣化征象[1]。成纖維細胞生長因子23(FGF23)是一種新型分泌蛋白，由骨細胞和成骨細胞生成，已被新近研究證實是人體鈣磷代謝的重要調節因子，參與腎臟疾病進展，與CKD心血管并發癥及病死率相關[2]。然而，國內目前就血清FGF23在CKD心血管事件發生中的作用研究并不充分，本文旨在探討CKD患者FGF23水平及其對CKD冠狀動脈鈣化發生的影響，以期為CKD臨床預后的指導判定提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年3月至2017年9月本院腎內科住院患者共62例，均為臨床確診為CKD中晚期患者，其中男29例，女33例；年齡19～78歲，平均(54.9±11.2)歲；原發病因包括慢性腎小球腎炎(19例)，高血壓腎病(12例)，腎盂腎炎(11例)，糖尿病腎病(11例)，狼瘡性腎炎(8例)及未知原因(1例)。納入標準：(1)臨床狀況較穩定，無手術、創傷等合并因素；(2)臨床資料完整，簽署知情同意書、可配合隨訪調查。排除標準：(1)惡性腫瘤、肝臟疾病、嚴重內分泌紊亂及自身免疫性疾病；(2)存在心力衰竭、心肌梗死、外周血管栓塞、心絞痛、心腦血管畸形、心臟瓣膜病等嚴重心血管新發事件；(3)既往有經皮冠狀動脈介入(PCI)或冠狀動脈旁路移植(CABG)治療史；(4)入組前有嚴重感染，2～3周內有抗菌藥物、激素及免疫抑制劑治療史。所選病例根據是否透析及透析模式進行分組，非透析(ND)組19例、腹膜透析(PD)組22例和血液透析(HD)組21例，其中PD組、HD組腹膜透析、血液透析治療時間均>3個月。選擇同期健康體檢者40例納入對照組，其中男26例，女14例；年齡21～79歲，平均(53.8±10.6)歲。對照組入選者在年齡、性別等人口學資料方面與CKD病例匹配，差異無統計學意義(P>0.05)，具有一定可比性。本研究經過本院倫理委員會批準后進行。

1.2方法 比較各組間FGF23、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平及其他臨床資料、生化指標的差異，分析CKD冠狀動脈鈣化影響因素，評價FGF23與CKD冠狀動脈鈣化發生的相關性。

1.2.1臨床資料收集 詳細記錄所有研究對象年齡、性別、身高、體質量指數(BMI)，了解臨床基本情況，評估整體營養狀況(MQSGA)，詳細調查吸煙史、高血壓史、糖尿病史、透析齡等基線資料。

1.2.2常規血生化、電解質指標檢測 所有研究對象空腹12 h后，清晨采集靜脈血檢測清蛋白(Alb)、前清蛋白(PA)、血紅蛋白(Hb)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、全段甲狀旁腺素(iPTH)、血鈣(Ca)、血磷(P)，并計算Ca×P值。

1.2.3FGF23、hs-CRP水平檢測 所有研究對象空腹12 h后，清晨采集靜脈血標本，標準抗凝、離心、凍存后待檢；血清FGF23采用雙抗體夾心生物素-親和素酶聯免疫吸附試驗(ABC-ELISA法)測定，試劑盒購自R&D公司；血清hs-CRP采用免疫透射比濁法檢測，試劑盒購自德國羅氏公司，hs-CRP正常參考范圍為0～10 mg/L，>10 mg/L為異常。以上檢測均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.4多層螺旋CT(MSCT)檢查 使用GE公司的Revolution,16CT機軸位方式掃描，矩陣512×512，SFOV250 mm，冠狀動脈鈣化分數(CaS)值測定由專業影像師盲法完成，平掃圖像使用Agaston積分法進行鈣化積分，計算因素包括鈣化面積、體積、血管分布等[3]，分別關注冠狀動脈各支血管；通過Smartscore智能積分軟件分析，斑塊定義CT值>130 Hu，面積≥1 mm× 1 mm。

2 結 果

2.1不同分組CKD患者鈣化發生率及與對照組間實驗室指標的比較 CKD患者冠狀動脈鈣化發生率為59.68% (37/62)。62例CKD患者MSCT檢查結果顯示，PD組[139.9(0～612.5)]和HD組[373.6(1.7～1 402.0)]患者的冠狀動脈CaS評分明顯高于ND組者[0(0～213.7)]，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，CKD患者血清FGF23水平明顯升高，CKD患者的組內比較中，血清FGF23水平值依ND、PD、HD組呈逐漸升高趨勢，差異均有統計學意義(P<0.05)。hs-CRP水平依ND、PD、HD組呈逐漸增高，但差異無統計學意義(P>0.05)。其他實驗室檢測指標比較中，CKD患者的Hb、Alb水平較對照組明顯降低，HD組的透析齡長于PD組，PD、HD組血清iPTH、Ca、P、Ca×P水平較ND組明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2CaS評分與血清FGF23等指標的相關性分析 相關分析顯示，CaS評分與FGF23，hs-CRP、年齡、透析齡、Ca×P均呈顯著正相關(r=0.402、0.371、0.192、0.472、0.194，均P<0.05)。

表1 各組間實驗室檢測指標的比較[M(P25,P75)或

組別nPA(mg/L)hsCRP(mg/L)iPTH(pg/mL)Ca(mmol/L)P(mmol/L)Ca×P(mg2/dL)透析齡(月)對照組40285.1±24.3------ND組19325.0±62.01.83(0.87,3.72)213.7(115.0,326.6)2.0±0.21.6±0.440.4±11.3-PD組22342.1±57.12.24(1.28,4.05)321.0(122.9,488.3)#2.4±0.3#1.8±0.6#44.6±13.6#22.1(17.0,50.2)HD組21344.8±65.02.51(1.00,4.61)321.0(122.9,488.3)#2.4±0.3#1.9±0.7#58.9±16.2#35.0(16.4,109.2)△

注：與對照組比較，*P<0.05；與ND組比較，#P<0.05；與PD組比較，△P<0.05；-為無數據

3 討 論

冠狀動脈鈣化是動脈粥樣硬化的特異性和敏感性指標，流行病學調查顯示，中晚期CKD患者，尤其是采用透析治療的患者冠狀動脈鈣化發生率比健康人群高2.5～5.0倍，且發生早、進展快，進一步使CKD患者成為冠心病等心血管事件的高風險人群[1]。隨著透析時間延長，鈣化越來越廣泛，尤其是合并多種危險因素者，并發心血管疾病(CVD)風險急劇增加[4]，而成為CKD病死率增高的重要原因。CKD冠狀動脈鈣化是在CKD病情持續進展的基礎上發生的，對提示CKD患者發生CVD具有重要意義，然而具體的分子機制尚并不十分清楚。

FGF23是由成骨細胞表達和分泌的血磷代謝調節因子，磷穩態的調節是FGF23的基礎效應之一。研究顯示，FGF23可促進機體對尿磷的排泄，并通過阻滯腎臟1α羥化酶活性、減少1,25(OH)2VitD的水平來降低對磷的吸收，還可通過作用于腎小管上皮細胞膜上特定受體來維持維生素D3的活化[2，5]。近年來，更多新研究指向FGF23預測CKD鈣磷代謝異常的特異性，過多或過少FGF23的產生均對鈣磷的穩定起破壞作用，所以可將FGF23作為腎衰竭病變早期診斷的分子標志物之一。一項包括了142例CKD患者的研究顯示，血清FGF23的水平與患者主動脈和冠狀動脈鈣化指數呈正相關[6]。而另一項包括了58例長期維持性血液透析患者的研究顯示，FGF23與維持性血液透析患者CVD發生及病死率上升關系密切[7]。然而，以上研究中，FGF23能否作為指示CKD患者冠狀動脈病變高風險的新型標志物仍不十分明確。CaS能預測冠狀動脈病變程度，總體上看，MSCT檢測下鈣化與組織學上的鈣化和管腔狹窄相關性較強[8]，本研究以CaS評價和血標本FGF23的檢測為原點，探討了中晚期CKD患者不同治療進程中CaS、FGF23及其他生化指標的變化情況，比較了CKD患者與健康人群FGF23水平，分析了FGF23在不同透析方式下與冠狀動脈鈣化發生、發展的關系。研究結果顯示，PD組和HD組患者的冠狀動脈CaS評分明顯高于ND組，與對照組比較，CKD患者血清FGF23水平明顯升高，CKD患者的組內比較中，血清FGF23水平依ND組、PD組、HD組呈逐漸升高趨勢，差異均有統計學意義(P<0.05)；經Pearson單因素相關分析顯示FGF23與CaS評分呈正相關(r=0.402，P<0.05)。提示CKD患者FGF23表達有異常改變，透析者FGF23水平又較非透析者升高更明顯，FGF23水平較高的CKD患者更傾向于發生冠狀動脈鈣化，并與hsCRP水平、透析齡、年齡等共同對患者產生影響，而成為CKD各種心血管并發癥的高危人群。FGF23本身不大可能直接作用于冠狀動脈，據推測，FGF23影響CKD冠狀動脈鈣化發生的可能機制是由于FGF-23主要依靠腎臟代謝，隨著腎臟功能的減退,其對FGF-23清除率也必然降低。另一方面，CKD患者鈣磷代謝紊亂嚴重，特別是血透患者更為嚴重，控制率也最低，FGF23最重要的生理功能是參與礦物質代謝的調節，FGF23、P、1,25-(OH)2-D3及iPTH之間可組成反饋調節系統[9]。與P等比較，FGF23更敏感地提示了CKD體內礦物質的代謝異常，通常情況下CKD患者血清FGF23水平與P呈正相關，在CKD患者中，FGF23的升高可能提示患者有更嚴重的高P負荷，長期高磷血癥會導致冠狀動脈結構與成分的改變[10-11]。

CKD中晚期患者存在血清FGF23水平高表達的狀況，高水平FGF23與CKD患者冠狀動脈鈣化的發生及不良預后有關，FGF23可能是反映CKD冠狀動脈鈣化有意義的指標。然而，FGF23的產生受多種因素調節，CKD患者FGF23水平與冠狀動脈鈣化相關的具體機制仍未完全明確，尚需更多的研究加以證實。